Inhibition of chronic inflammation by low-dose aspirin medication
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Dr. Annemarie Mohring, Düsseldorf
Die regelmäßige Einnahme von niedrig-dosiertem Aspirin (Acetylsalicylsäure; ASS) ist essentiell in der Sekundärprävention einer koronaren Herzerkrankung (KHK). Weiterhin ist sie obligater Bestandteil der dualen Plättchenhemmung nach Stent-Implantation. Über die Hemmung der thrombozytären Cyclooxygenase-1(COX-1) inhibiert ASS die Thromboxan-A2 (TXA2) abhängige Thrombozytenaggregation. Neben dieser allseits bekannten Wirkung wird ein antiinflammatorischer Effekt des niedrig-dosierten ASS diskutiert.
Grundsätzlich bestehen deutliche inter-individuelle Unterschiede in der pharmakodynamischen Wirkung des ASS auf die Thrombozytenfunktionshemmung. Eine eingeschränkte antithrombozytäre ASS Wirkung wird als high on-treatment platelet reactivity (HTPR, ehemals „Aspirin-Resistenz“), bezeichnet. HTPR ist mit einer höheren Inzidenz von Stentthrombosen und Mortalität assoziiert. Verschiedene Ursachen dafür konnten festgestellt werden. Dazu zählen genetische Faktoren wie Polymorphismen der COX-1, Incompliance der Patienten, verminderte enterale Aufnahme, Niereninsuffizienz und die gleichzeitige Einnahme von Analgetika. Ob die antiinflammatorische Wirkung des ASS mit der antithrombozytären Wirkung zusammenhängt ist unklar. Dies wurde in dieser Arbeit untersucht.
Es wurden 402 KHK Patienten unter Dauertherapie mit 100 mg ASS pro Tag untersucht. Die pharmakodynamische Wirkung des ASS auf die Thrombozytenfunktionshemmung wurde durch Arachidonsäure (AA) induzierte Lichttransmissions-Aggregometrie (LTA) analysiert. Zur Erfassung der antiinflammatorischen Wirkung wurden die C-Reaktive Protein (CRP) Level von Patienten mit suffizienter ASS Wirkung und von Patienten mit HTPRverglichen.
Die untersuchte Kohorte hatte ein Alter von 73±16 Jahren, 56 % waren männlich. 27% waren übergewichtig, 27% waren aktive Raucher, 6 % hatten Bluthochdruck und 17 % Diabetes mellitus Typ II. Alle nahmen einmal täglich niedrig-dosiertes ASS (100 mg). Patienten mit unzureichender Thrombozytenaggregationshemmung durch ASS (HTPR) zeigten ein signifikant höheres CRP im Vergleich zu Patienten mit suffizienter pharmakodynamischer Wirkung des ASS (non-HTPR) (0.8±1.6 mg/dl vs. 1.8±2.7 mg/dl, p<0.0001) (Abbildung 1). Der Effekt blieb signifikant auch nach Adjustierung in der multivariaten Analyse hinsichtlich Faktoren, die bekanntermaßen eine erhöhte Thrombozytenreaktivität bedingen (Adipositas, Diabetes mellitus, chronische Niereninsuffizienz, Nikotinabusus) (beta=0.34, p=0.016).
In dieser Studie konnten wir zeigen, dass Patienten mit HTPR bez. ASS höhere CRP Spiegel aufwiesen. Verschiedene Studien lieferten bereits Hinweise darauf, dass ASS eine anti-inflammatorische Wirkung hat. So konnte in der Physicians-health study bereits ein Zusammenhang zwischen reduzierter systemischer Inflammation und der regelmäßigen Einnahmen von ASS gezeigt werden. Wir konnten nun zeigen, dass dabei eine suffiziente Thrombozytenfunktionshemmung durch ASS maßgeblich für die Inflammationshemmung ist.
In den vergangenen Jahren konnte dargestellt werden, dass Thrombozyten eine entscheidende Rolle in der Entzündung spielen. Dabei wird im Rahmen der Thrombozytenaktivierung über verschiedene Mechanismen Inflammation gefördert. Unter anderem kommt es zu einer Sezernierung verschiedener proinflammatorischer Mediatoren (Il-1β, RANTES, MIP-1α, PF4, S1P), zu einer Bildung von Thrombozyten-Leukozyten Aggregaten (via P-Selektin und CD-40 Expression), zu einer Aktivierung des Komplementsystems, sowie zu einer Förderung der Thrombinbildung und Bildung von „neutrophil extracellular traps“ (NET). Es konnte bereits dargestellt werden, dass Aspirin einige dieser Mechanismen hemmt. Darüber hinaus ist ebenfalls eine thrombozytenunabhängige Hemmung der Inflammation durch Hemmung der Cyclooxygenase-2 denkbar. Allerdings hemmt Aspirin die COX-2 lediglich reversibel. Zudem beträgt die Plasmahalbwertszeit von niedrig-dosiertem ASS ca. 20 Minuten. Diese Argumente sowie die Ergebnisse dieser Studie lassen darauf schließen, dass die Hemmung der Thrombozytenaktivierung entscheidend für die verminderte Inflammation zu sein scheint.
Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass ein Zusammenhang zwischen ASS vermittelter Thrombozytenfunktionshemmung und systemischer Inflammation besteht. Dies unterstreicht, dass niedrig-dosiertes ASS Effekte vermittelt, welche über eine reine Hemmung der Thrombozytenaggregation hinausgehen. Dies sollte bei der Entscheidung über das optimale antithrombotische Regime bedacht werden.
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