Rationale Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine pulmonal-vaskuläre Erkrankung, die durch einen chronisch erhöhten pulmonal arteriellen Mitteldruck (PAPmean), einen erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) sowie durch rechtsventrikuläre (RV) Dysfunktion und Hypertrophie gekennzeichnet ist. Die Pathogenese ist durch Vasokonstriktion pulmonaler Widerstandsgefäße und pulmonal-vaskuläres Remodeling charakterisiert. Da die über G‑Protein‑gekoppelte‑Rezeptoren aktivierte Phosphatidylinositol-3-Kinase γ (PI3Kγ) in allen an der Pathogenese der PH beteiligten Zellen verstärkt exprimiert wird, könnte PI3Kγ hier eine entscheidende Rolle spielen. So konnte gezeigt werden, dass die katalytische Funktion der PI3Kγ in zahlreichen Prozessen involviert ist, die sowohl für vaskuläres Remodeling als auch maladaptive kardiale Hypertrophie bedeutsam sind, darunter Leukozyten‑Recruitment und Endothelzell‑Proliferation. Allerdings führt eine Inhibition der nicht-katalytischen PI3Kγ-Funktion zu einer reduzierten Stickstoffmonoxid (NO) Produktion durch die endotheliale NO-Synthase (eNOS), was zu einem erhöhten Gefäßwiderstand führen kann. Zudem hat die nicht-katalytische Funktion Einfluss auf die Cyclische Adenosinmonophosphat (cAMP) Level und somit die kardiale Kontraktilität. Ziel unserer Untersuchung war es daher, die Rolle der katalytischen wie nicht-katalytischen Funktionen der PI3Kγ in der Pathogenese der PH zu untersuchen.

Methoden Die Bedeutung der PI3Kγ für die Pathogenese der PH wurde in vivo mit Hilfe des Hypoxie-induzierten Mausmodells der PH analysiert (21 Tage bei 10% O₂ Hypoxie (HOX)). Dazu wurden PI3Kγ knockout Mäuse (PI3Kγ^-/-), sowie Mäuse mit einer katalytisch inaktiven Form der PI3Kγ (PI3Kγ^KD/KD) untersucht. Um spezifisch die nicht-katalytische Funktion der PI3Kγ zu hemmen, wurden C57BL/6N Mäuse mit einem blocking Peptid über intratracheale Instillation behandelt und im gleichen Modell untersucht. Anschließend wurde der systolische rechtsventrikuläre Druck (RVSP) mit einem Millar-Druckkatheter gemessen, der über die Jugularvene eingeführt wurde. Die RV Hypertrophie wurde über den Fulton’s Index ermitteln (RV/LV+S).

Ergebnisse PI3Kγ^-/--Mäuse zeigten nach dreiwöchiger Hypoxie einen im Vergleich zu WT Kontrollen signifikant erhöhten RVSP (HOX WT 31,57±1,32mmHg vs. HOX PI3Kγ-/- 35,17±1,62mmHg; p=0,0023; n≥4). Auch in den PI3Kγ^KD/KD und den mit einem blocking Peptid behandelten Mäusen wurde ein signifikanter Anstieg des RVSP detektiert (HOX WT 34,67±2,02mmHg vs. HOX PI3Kγ^KD/KD 37,95±1,39mmHg; p=0,0228 und HOX Vehikel 34,19±2,74mmHg vs. HOX blocking Peptid 37,61±2,46mmHg; p=0,0111). Unter normoxischen Bedingungen (NOX) konnte bereits ein erhöhter RVSP in PI3Kγ^-/- Mäusen gemessen werden (NOX WT 26,13±1,2mmHg vs. NOX PI3Kγ^-/- 28,07±0,88, p=0,0157) Die Herzfrequenz, sowie der systemische Blutdruck blieben dabei unverändert. Ein signifikanter Anstieg der RV Hypertrophie war lediglich für PI3Kγ^KD/KD im Vergleich zu WT Kontrollen zu erkennen (HOX WT 0,38±0,06 vs. HOX PI3Kγ^KD/KD 0,46±0,09mmHg; p=0,0037).

Schlussfolgerung Die bisherigen Ergebnisse zeigen, dass sowohl die katalytische, als auch die nicht-katalytische Inaktivierung der PI3Kγ in vivo nicht der Pathogenese der PH entgegenwirken, sondern umgekehrt verstärken. Dabei könnte die reduzierte Phosphorylierung der eNOS eine entscheidende Rolle spielen, die zu einer erhöhten Vasokonstriktion führen kann. Die genauen Mechanismen werden zukünftig analysiert.