Stand der Forschung: Die Ca2+/Calmodulin abhängige Proteinkinase II (CaMKII) ist ein Schlüsselenzym in der Entstehung von Herzinsuffizienz und Arrhythmien. Trotz jahrelanger Forschung gibt es bislang keinen klinisch einsetzbaren effektiven CaMKII-Inhibitor. Unsere Arbeitsgruppe konnte jedoch kürzlich zeigen, dass die Ca2+/Calmodulin abhängige Serin Kinase (CASK) die Autoinhibition der CaMKII vermittelt. In Kardiomyozyten konnte unter Inkubation mit dem GLP-1 Agonisten Exenatid zudem die Expression von CASK gesteigert und somit die CaMKII-Aktivität inhibiert werden. Die genaue intrazelluläre Wirkweise von CASK sowie die Modulation von CASK durch GLP-1 Agonisten bleibt jedoch weitgehend unklar.

Ziele und Methoden: Zur Aufklärung des Wirkmechanismus von CASK und GLP-1 Agonisten wurde zunächst die Kraftentwicklung von murinen Wildtyp (WT)-Muskelstreifen unter CaMKII-Aktivierung (mit H2O2 zur Induktion von reaktiven Sauerstoffspezies, 100 µM, 5 min) sowie nach Inkubation mit dem GLP-1 Agonisten Liraglutid (50 nM, 30 min) untersucht. Des Weiteren wurde die Wirkung von Liraglutid auf den CaMKII-abhängigen und proarrhythmogenen späte Natriumstrom (Late INa) in murinen Kardiomyozyten unter H2O2 analysiert. Zudem führten wir diese Messungen auch in einem herzspezifischen CASK Knockout Modell (KO) durch. Um CaMKII-abhängige Effekte zu untersuchen, wurden die murinen Kardiomyozyten zusätzlich mit Isoprenalin (100 nM, 5min), einem nicht selektiven Beta-Sympathomimetikum, stimuliert und mit Liraglutid inkubiert. Diese Versuchsreihe wurde ebenfalls im CASK KO Modell wiederholt.

Ergebnisse: Die CaMKII-Aktivierung über H2O2 führte zu einer verminderten Kraftentwicklung in den murinen WT-Muskelstreifen im Vergleich zur Kontrollgruppe (Vehikel/ Veh) (Normalisierung auf Vehikel: Veh n=11, 1.0 +/- 0 vs. H2O2: n=11, 0.840 +/- 0.039), wohingegen Liraglutid eine Kraftminderung verhinderte (H2O2 + Lira: n=5, 1.436 +/- 0.166).

Der in Patch-clamp-Experimenten mit isolierten murinen ventrikulären Kardiomyozyten durch H2O2 gesteigerte Late INa (Veh: n=4, -14.73 +/- 2.451 Ams/F vs. H2O2: n=6, -67.58 +/- 13.19 Ams/F) konnte durch Präinkubation mit Liraglutid reduziert werden (H2O2 + Liraglutid: n=5, -30.17 +/- 4.207 Ams/F). Im CASK KO, der bereits basal eine erhöhte CaMKII-Aktivität aufweist, konnte der Late INa durch H2O2 nicht weiter gesteigert werden (Veh_KO: n=13, -55.04 +/- 5.321 Ams/F vs. H2O2_KO: n=6, -53.03 +/- 4.055 Ams/F). Spannenderweise zeigte Liraglutid im CASK KO keinen inhibitorischen Effekt auf den Late INa (H2O2 + Liraglutid_KO: n=5, -55.6 +/- 5.563 Ams/F). Betaadrenerge Stimulation mit Isoprenalin induzierte in murinen WT Kardiomyozyten ähnlich zu H2O2 einen gesteigerten Late INa (Veh: n=4, -21.62 +/- 5.168 Ams/F vs. Isoprenalin: n=7, -62.14 +/- 6.611 Ams/F), der nur im WT, nicht jedoch im CASK KO durch Liraglutid reduziert wurde (Isoprenalin + Liraglutid: n=7, -36.05 +/- 5.218 Ams/F; Isoprenalin_KO: n=7, -59.43 +/- 5.743 Ams/F vs. Isoprenalin + Liraglutid_KO: n=7, -57.25 +/- 7.167 Ams/F).

Fazit: Unsere Daten zeigen, dass Liraglutid einen positiven Effekt auf die Kontraktionskraft in murinen Kardiomyozyten aufweist. Liraglutid inhibiert den murinen späten Natriumstrom, jedoch wird für die Vermittlung des inhibitorischen Effekts das Protein CASK benötigt. Die Modulation von CASK als mögliches Target kardioprotektiver Medikamente ist von potentieller translationaler Relevanz und ist Gegenstand der laufenden Forschung.