Abstract zum Abschlussvortrag zum Clinician-Scientist-Stipendium von PD. Dr. Julian Mustroph

Rationale: Die Ca²⁺/Calmodulin-abhängige-Kinase II (CaMKII) ist ein Schlüsselenzym in der Herzinsuffizienzentstehung. Der SGLT2-Hemmer Empagliflozin führte in eigenen Vordaten zu einer Inhibition der CaMKII in murinen und humanen Kardiomyozyten. Erstaunlicherweise bewirkte Empagliflozin in Vordaten zudem eine kardiale Expressionssteigerung des Glukosetransporters GLUT1, wobei meine Vordaten eine inverse Korrelation zwischen der GLUT1-Expresion und dem Aktivierungsgrad der CaMKII nahelegten. ­Ziel meines Clinician Scientist-Antrages war die Aufarbeitung der Interaktion von CaMKII und GLUT1.

Methoden: Murine ventrikuläre Kardiomyozyten aus einem transgenen Modell der CaMKII-Überexpression (CaMKII delta c), sowie gesunde Wildtyp-Kardiomyozyten und humane Kardiomyozyten wurden verwendet. Die Grundsätze der Deklaration von Helsinki wurden beachtet. Zellen wurden unter Normoglykämie (4 mM Glukose) oder Hyperglykämie (20 mM Glukose) kultiviert und mit dem CaMKII-Inhibitor AIP oder dem GLUT1-Inhibitor Bay-876 behandelt. Zudem wurden Mäuse mit einer induzierten Herzinsuffizienz infolge transverser Aortenkonstriktion (TAC) mit dem CaMKII-Inhibitor RA608 behandelt. Die Expression der Glukosetransporter GLUT1 und GLUT4 sowie der aktivierten CaMKII wurde mittels Westernblot untersucht. Der CaMKII-abhängige späte Natriumstrom (late I_Na) wurde mit der Patch-Clamp-Technik evaluiert.

Ergebnisse: Im transgenen Modell der CaMKII-Überexpression (in vitro Inkubation), sowie in Mäusen nach TAC bewirkt eine CaMKII-Inhibition eine Überexpression des Glukosetransporters GLUT1, was zu einer Verbesserung der kardiomyozytären Glukoseaufnahme führt. Die Behandlung von Kardiomyozyten mit dem SGLT2-Hemmer Empagliflozin bewirkt ebenfalls eine Inhibition der CaMKII mit nachfolgender Expressionssteigerung von GLUT1 und nachfolgender Verbesserung der Glukoseaufnahme in der Kardiomyozyten. Sowohl Behandlung mit Empagliflozin, als auch direkte CaMKII-Inhibition führen zu einer Inhibition des proarrhythmogenen late I_Na in murinen und humanen Kardioymyozten. Spannenderweise führt Hyperglykämie zur Entstehung von late I_Na selbst in gesunden Wildtyp-Kardiomyozyten und dieses kann durch direkte GLUT1-Inhibition mit Bay-876 verhindert werden.

Zusammenfassung: CaMKII-Aktivität und Funktion des Glukosetransporters GLUT1 stehen in einem direkten Zusammenhang und lassen sich durch pharmakologische Intervention mit direkten CaMKII-Inhibitoren, sowie Empagliflozin modifizieren, wodurch es zu einer Verbesserung der myokardialen Glukoseaufnahme und Reduktion des proarrhythmogenen späten Natriumstroms kommt.