Clin Res Cardiol (2023). https://doi.org/10.1007/s00392-023-02180-w |
||
Der S1P-Gehalt als Charakteristikum der kardioprotektiven Eigenschaften von HDL in koronarer Herzerkrankung und Diabetes mellitus | ||
A. Polzin1, M. Benkhoff1, L. K. Dannenberg1, N. Schröder2, S. Weske3, J. Vogt3, P. Wollnitzke2, P. Keul3, T. Sarabhai4, T. Zeus1, M. Roden4, M. Kelm1, B. Levkau3 | ||
1Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf; 2Institut für Molekulare Kardiologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf; 3Institut für Molekulare Medizin III, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf; 4Klinik für Endokrinologie und Diabetologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf; | ||
Background: Viele grundlagenwissenschaftlichen Studien konnten die kardioprotektive Wirkung des HDLs zeigen. Gleichzeitig zeigten mehrere klinische Studien, in denen die Plasmalevel des High density lipoprotein (HDL) pharmakologisch erhöht wurden, bei kardiovaskulären Risikopatient*innen keinen Benefit. Dementsprechend scheint weniger die HDL-Quantität, sondern mehr die HDL-Qualität eine entscheidende Rolle zu spielen. Viele positive Effekte des HDLs werden dem bioaktiven Sphingolipid S1P im HDL (HDL-S1P) zugeschrieben. Wir untersuchen in dieser Studie nun a) die kardioprotektiven Eigenschaften von HDL verschiedener Patientengruppen und b) die Möglichkeit des Beladens mit S1P zur Wiederherstellung der möglicherweise fehlender Kardioprotektion. Methoden: HDL wurde aus dem Plasma von diabetischen (dmHDL), sowie KHK-Patient*innen (KHK-HDL) und gesunden Proband*innen (ges. HDL) gleichen Alters durch Ultrazentrifugation gewonnen und der Maus fünf Minuten vor einer 30-minütigen Ischämie i.v. injiziert (43 mg/KG). Es folgte eine 24-stündige Reperfusion. Die systolische kardiale Funktion wurde mittels Ultraschall, die Infarktgröße mittels TTC-(2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid) Färbung und die S1P-Spiegel mittels Massenspektrometrie bestimmt. Der Gehalt von Apolipoprotein M im HDL wurde mittels ELISA determiniert. Ergebnisse: Mäuse, die mit ges. HDL behandelt wurden, zeigten kleinere Infarkte und eine verbesserte Ejektionsfraktion (EF) nach I/R als Kontrollmäuse (IS: Kontrolle 42.95±7.40% [n=26] vs. ges. HDL 33.15±4.68% [n=16], p=0.0001; EF: Kontrolle 33.68±4.49% vs. ges. HDL 40.00±5.74%, p=0.0016). Die Behandlung mit KHK-HDL oder dmHDL zeigte keine kardioprotektiven Effekte im Vergleich zu Kontrollmäusen (IS: KHK-HDL 42.22±6.53% [n=16], p=0.9863; dmHDL 43.67±7.81% [n=12], p=0.9899). In beiden Fällen geht die fehlende Kardioprotektion mit einem erniedrigten HDL-S1P-Spiegeln einher (ges. HDL 210.6±32.6 pmol/mg; KHK-HDL 157.6±49.0 pmol/mg, p=0.0073; dmHDL 171.1±64.7 pmol/mg, p=0.0176). Eine Beladung des „kranken“ HDLs mit S1P führt lediglich beim KHK-HDL zu einer Wiederherstellung der Kardioprotektion (IS: KHK-HDL 42.22±6.53% [n=16] vs. KHK-HDL beladen 32.03±6.45% [n=10], p=0.0023), nicht aber bei dmHDL (IS: dmHDL 43.67±7.81% [n=12] vs. dmHDL beladen 38.44±5.98% [n=7], p=0.5110). Der sehr niedrige Gehalt des für die S1P-Bindung verantwortlichen Apolipoproteins M (ApoM) könnte hierfür ein Grund sein (ges. HDL 23.45±6.23 µg/mg [n=15] vs. dmHDL 13.79±4.72 µg/mg [n=14], p=0.0007). Zusammenfassung: Wir haben eine verschlechterte Kardioprotektion als ein weiteres Charakteristikum der HDL-Dysfunktion bei KHK und bei Diabetes herausgestellt. Diese Eigenschaft beruhte auf einen geringeren HDL-S1P Gehalt und konnte therapeutisch durch eine Beladung mit S1P im Falle des KHK-HDL korrigiert werden. Ein niedriger Gehalt an ApoM im dmHDL verhindert möglicherweise die erfolgreiche Wiederherstellung des Kardioprotektion durch S1P-Beladung. |
||
https://dgk.org/kongress_programme/jt2023/aP884.html |