Hintergrund: Cyclophilin A (CyPA) wird ubiquitär exprimiert und kann von vielen Zellen durch pathophysiologisch relevante Stimuli wie ROS, LPS oder Apoptose in den Extrazellulärraum freigesetzt werden. Hierdurch vermittelt es sowohl Thrombozyten- sowie Leukozytenaktvierung und Chemotaxis. Bislang gilt CD147 (EMMPRIN) als Hauptrezeptor, der extrazelluläre Effekte von CyPA vermittelt. In dieser Studie soll die Rolle des Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) als bislang unbekanntem Interaktionspartner für CyPA untersucht werden.

Methoden und Ergebnisse: Die Assoziation von extrazellulärem CyPA und RAGE wurde durch konfokale Mikroskopie und proximity ligation assays auch Leukozyten sowie durch Coimmunopräzipitation verifiziert. Die Verwendung von atomic force microscopy in Kombination mit statischen und dynamischen Zelladhäsionsassays mit humanen und murinen Leukozyten sowie RAGE-transfizierten CHO Zellen bestätigte weiterhin eine stabile Interaktion des Rezeptor-Ligandenpaars auf der Zelloberfläche. Dabei hob die Inhibition von RAGE die CyPA-induzierten Effekte auf die Adhäsion und Migration von Leukozyten auf. Die Hemmung von RAGE auf humanen Thrombozyten sowie RAGE-defiziente murine Thrombozyten zeigten eine signifikant verringerte Aktivierung und Thrombusbildung nach CyPA-Stimulation. Inhibition von RAGE hob weiterhin die CyPA-induzierte Aktivierung des Adapterproteins MyD88 auf und reduzierte die Translokation von NF-κB p65 in den Zellkern. Die biologische Relevanz der CyPA-RAGE Interaktion wurde anhand von in vivo Modellen der Leukozytenrekrutierung an die Gefäßwand und CyPA-vermittelter Chemotaxis bestätigt. RAGE-defiziente Mäuse zeigten hier eine signifikant geringere Leukozytenrekrutierung und Endotheladhäsion zu CyPA.

Zusammenfassung: RAGE ist ein bislang nicht beschriebener CyPA-Rezeptor, der eine wichtige Rolle in der Vermittlung proinflammatorischer und prothrombotischer Eigenschaften von extrazellulärem CyPA spielt.