Hintergrund: MicroRNA (miR)-30d ist nicht nur ein wertvoller Biomarker für die Beurteilung des Ausmaßes des kardialen Remodelings nach einem Myokardinfarkt (MI), sondern auch ein wichtiger Prädiktor für das klinische Ergebnis bei Herzinsuffizienz. Eine Überexpression der miRNA-30d scheint eine kardioprotektive Wirkung zu haben, indem sie die Apoptose von Kardiomyozyten verhindert und die Proliferation von Herzfibroblasten über mehrere molekulare Wege verhindert. Ziel der vorliegenden In-vivo- und In-vitro-Studie war es, zu zeigen, ob eine miR-30d ein potenzielles therapeutisches Ziel sein kann, um das Risiko einer ischämischen Kardiomyopathie (iCMP) nach einem Herzinfarkt zu verringern.

 

Methoden: Zunächst wurde mittels Next Generation Sequencing (NGS) ein miRNA-Profil erstellt, um die Unterschiede in der miRNA-Expression im ischämischen gegenüber dem gesunden Myokard in einem Rattenmodell der MI mittels Koronararterienligatur (Ischämie/Reperfusionsverletzung, IR) zu bewerten. MiR-30d wurde als das vielversprechendste Ziel ausgewählt, da es im ischämischen Myokard signifikant herunterreguliert war und durch kardioprotektive Wirkstoffe hochreguliert werden kann. Daher wurde ein Agomir von miR-30d in der jeweiligen Behandlungsgruppe intraperitoneal verabreicht, während in der Kontrollgruppe eine nicht funktionale, verschlüsselte miRNA verabreicht wurde. Um das Verhältnis zwischen phosphoryliertem p53 (pp53) und Gesamt-p53 zu analysieren, wurde die Apoptose in menschlichen Kardiomyozyten mit einem p53- und pp53-ELISA-Kit untersucht. Um einen indirekten Einblick in die Infarktheilung zu erhalten, wurden Scratch-Assays verwendet, um Informationen über die Zellmigration in menschlichen Nabelvenen-Endothelzellen (HUVEC) in vitro zu erhalten. Sechs Wochen nach der In-vivo-Induktion einer akuten MI/IR mit anschließender iCMP in einem Rattenmodell wurde das Ausmaß der MI durch Planimetrie bewertet.

 

Ergebnisse: Die meisten der hier untersuchten miRNAs zeigten eine signifikante Hochregulierung im MI-induzierten Herzgewebe im Vergleich zu den scheinoperierten Kontrollen. Im Gegensatz dazu war die miRNA-30d hoch signifikant reduziert (p < 0,001). Aufgrund dieser Untersuchungen und der bereits mehrfach dokumentierten kardioprotektiven Wirkung der miR-30d-Überexpression wurde ein Agomir als mögliches Therapieziel ausgewählt. Humane Kardiomyozyten zeigten unter dem Einfluss eines Agomirs von miR-30d ein vermindertes pp53/Gesamt-p53-Verhältnis (0,66 ± 0,09 vs. 0,81 ± 0,19) und damit eine deutliche Tendenz (p = 0,055) zu einer Reduktion der Apoptoserate im Vergleich zur Kontrollgruppe. In HUVECs war der Gap-Schluss in den mit Agomir behandelten Zellen 20 und 26 Stunden nach dem Scratching signifikant schneller (19,1 % mehr als die mit Scrambled Control nach 20 Stunden; p = 0,0028 und 18,7 % mehr als die mit Scrambled Control nach 26 Stunden; p = 0,0081). Im In-vivo-Modell wurde die Infarktgröße des linken Ventrikels durch die Verwendung des Agomirs signifikant reduziert (7,43 ± 4,13% vs. 12,76 ± 4,76%; p = 0,0172). 

 

Schlussfolgerung: Die Verwendung eines Agomirs von miR-30d unterstreicht die kardioprotektiven Effekte von miR-30d bei MIR/IR und könnte das Risiko für die Entwicklung von iCMP verringern. Weitere Untersuchungen zum therapeutischen Potenzial von miR-30d beim Menschen sollten in Betracht gezogen werden, da mikroRNA-Behandlungen heute immer häufiger klinisch eingesetzt werden.