Im Heilungsprozess nach einem akuten Herzinfarkt spielt Angiogenese eine zentrale Rolle und ist ein attraktives Ziel für „targeted therapies“ und molekulare Bildgebung. Während der Proliferationsphase 

sprießen Kapillaren in die fibrin- und fibronektinreiche provisorische Matrix im Infarktbereich ein. Unter der Annahme, dass während dieser Phase vor allem auf den Spitzen der Kapillaren eine hohe Expression des Fibronektin-Rezeptors αvβ3-Integrin vorliegt, wurde der PET-Tracer Ga-68-NODAGA-RGD als Ligand des αvβ3-Integrins vielfach untersucht. Die Bindung an das Zielmolekül ist hochspezifisch, während für die Spezifität der αvβ3 Integrin-Expression zur Erfassung der Angiogenese wenig Evidenz vorliegt. Ziel der Arbeit war zu untersuchen, welche Zellen das αvβ3 Integrin 7 Tage nach einem Herzinfarkt exprimieren und ob das Ausmaß der Expression des Integrins mit dem Ausmaß des linksventrikulären (LV) Remodeling korreliert.

 

In 129S6/SvEv Mäusen wurde mittels permanenter oder transienter (30 min) Okklusion der LAD ein Herzinfarkt induziert. In einer SHAM-Gruppe erfolgte lediglich eine Thorakotomie. Nach 5 und 7 Tagen wurde jeweils eine statische Ga-68-NODAGA-RGD PET durchgeführt. An Tag 28 wurden Herzfunktion- und morphologie mittels kardialer MRT gemessen. In separaten Gruppen wurde 5 Tage nach dem Herzinfarkt eine Sequenzierung des Transkriptoms auf Einzelzellebene durchgeführt.

 

Die permanente Okklusion (PL) der LAD resultierte in einer deutlich reduzierten systolischen LV-Funktion mit ausgeprägtem LV Remodeling nach 28 Tagen. An Tag 5 und 7 war eine signifikante Mehranreicherung des Tracers Ga-68-NODAGA-RGD im Infarktareal als in der SHAM und der I/R-Gruppe nachweisebar.

Die transiente Ligatur (I/R) hatte keinen signifikanten Effekt auf kardiale Funktionsparameter und LV Geometrie. Die Traceranreicherung war an Tag 5 und Tag 7 signifikant niedriger als in der PL Gruppe und signifikant höher als in der SHAM-Gruppe. 

Eine Regressionsanalyse zeigte eine positive Korrelation von EDV und Tracer-Mehranreicherung im Infarktareal für sowohl PL als auch I/R.

Um zu klären, welche Zellen die höchste Expression der Zielstruktur αvβ3-Integrin ausweisen, wurde an Tag 5 jeweils die RNA aus Herzen der Gruppen PL, I/R und SHAM isoliert und eine Sequenzierung des Transkriptoms auf Einzelzellebene durchgeführt. Die höchste Expression des αvβ3-Integrins ließ sich dabei auf aktivierten Fibroblasten nachwiesen. Auch hier fand sich in der PL-Gruppe eine höhere Expression des αvβ3-Integrins als in der I/R Gruppe.

 

Durch die Kombination aus molekularer Bildgebung und Sequenzierung des Transkriptoms auf Einzelzellebene können wir erstmals zeigen, dass entgegen bisheriger Hypothesen, bei einer Ga-68-NODAGA-RGD PET 5 und 7 Tage nach einem Herzinfarkt vor allem aktivierte Fibroblasten erfasst werden. Weiterhin stellen wir das vielfach angestrebte Ziel einer therapeutischen Erhöhung der αvβ3-Integrin-Expression in Frage. Das Ausmaß αvβ3-Integrin-Expression korreliert vor allem mit dem Ausmaß der LV Dilatation als indirektes Maß des myokardialen Schadens. Damit leisten wir einen fundamentalen Beitrag zum Verständnis der Bildgebung myokardialer Heilung nach einem Herzinfarkt.