Clin Res Cardiol (2022). https://doi.org/10.1007/s00392-022-02002-5

S1P-Lyase Inhibition verbesserte das post-ischämische kardiale Remodelling unabhängig von der Infarktgröße über den S1P-Rezeptor 1
A. Polzin1, L. K. Dannenberg1, M. Benkhoff1, M. Barcik1, P. Keul2, A. Ayhan1, S. Weske2, S. Ahlbrecht1, K. Trojovsky1, C. Helten1, S. M. Haberkorn1, U. Flögel3, T. Zeus1, T. Müller4, M. Gräler4, T. Petzold5, M. Kelm1, B. Levkau2
1Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf; 2Institut für Molekulare Medizin III, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf; 3Institut für Molekulare Kardiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf; 4Klinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie, Universitätsklinikum Jena, Jena; 5Medizinische Klinik und Poliklinik I, LMU Klinikum der Universität München, München;

Background:
Trotz optimaler Revaskularisation im akuten Myokardinfarkt (AMI) entwickelt ein relevanter Anteil der Patienten eine Herzinsuffizienz. Therapeutische Optionen für ein verbessertes post-ischämisches kardiales Remodelling unabhängig von der initialen Infarktgröße sind rar. Das bioaktive Sphingolipid Sphingosin-1-Phosphat (S1P) reduziert die Infarktgröße nach Ischämie/Reperfusion (IR), wenn man es prä-ischämisch appliziert.  Der Einfluss auf das post-ischämische Remodelling, unabhängig von der Infarktgröße, ist bisher unbekannt und wurde in dieser Studie untersucht.

Methoden:
Bei C57BL6/J-Mäusen wurde durch permanente Ligatur der left anterior descending artery (LAD) ein AMI induziert. Die Mäuse wurden, beginnend sieben Tage vor Induktion des AMI, mit dem S1P-Lyase Inhibitor 4-Deoxypyridoxine (DOP) behandelt, um die endogene S1P-Plasmakonzentration zu erhöhen. Die kardiale Funktion und das kardiale Remodelling wurden mittels Magnetresonanztomographie (MRT), histologischen Untersuchungen und Genexpressionsanalysen determiniert. Die DOP-Wirkung wurde zusätzlich in kardiomyozytenspezifischen S1P-Rezeptor 1-defizienten Mäusen (S1PR1 Cardio Cre+) und entsprechenden Kontrollen (S1PR1 Cardio Cre-) untersucht. S1P-Plasmakonzentrationen wurden mitteln LC-MS/MS ermittelt.

Ergebnisse:
Die S1P-Konzentrationen im Plasma vor Induktion des AMIs wurden durch DOP auf das Vierfache erhöht (Kontrolle 0.97±0.09µM [n=6] vs. DOP  3,80±0,09µM [n=6], p<0.0001). Die durch MRT ermittelte Narbengröße, sowie die Ejektionsfraktion (EF), unterschieden sich 24h post AMI nicht (Narbe: Kontrolle: 26.3±8.3% vs. DOP 31.6±7.2%, p=0.15; EF: Kontrolle: 34.9±13.4% vs. DOP 32.6±8.7%, p=0.70). Im Gegensatz dazu zeigte sich nach 21 Tagen ein deutlicher Unterschied zwischen beiden Gruppen (Narbe: Kontrolle: 19.3±6.2% vs. DOP 13.4±5.7%, p=0.0494; EF: Kontrolle: 26.4±8.7% vs. DOP 38.2±11.8%, p=0.0448). Ergänzend wurde im Remoteareal 21 Tage post AMI in den DOP-behandelten Tieren eine reduzierte Genexpression von natriuretisches Peptid Typ B (BNP), Atriales natriuretisches Peptid (ANP) und Collagen1a2 (Col1a2) festgestellt (BNP: 0.49±0.24-fache Änderung vs. Kontrolle, p=0.0017; ANP: 0.58±0.34-fache Änderung vs. Kontrolle, p=0.0688; Col1a2: 0.45±0.17-fache Änderung vs. Kontrolle, p<0.0001). Der Durchmesser der Kardiomyozyten war in der DOP-behandelten Gruppe um 21% kleiner (Kontrolle: 21.95±1.59µm vs. DOP 17.35±0.77µm, p=0.0020). Um den Einfluss des kardialen S1PR1 zu untersuchen, wurde dieser Versuch an S1PR1 Cardio Cre+-Mäusen durchgeführt. Nach 21 Tagen der LAD-Ligator zeigten sich keinerlei Unterschiede zwischen der DOP-behandelten und unbehandelten Gruppe (Bspw. EF: Kontrolle 25.9±5.7% vs. DOP 19.8 ±2.6%, p=0.25).

Schlussfolgerung:
Wir konnten zeigen, dass erhöhte S1P-Spiegel unabhängig von der Infarktgröße zu einem verbesserten kardialen Remodelling führen. Der Effekt wird über den kardialen S1P-Rezeptor 1 vermittelt. Zusätzlich zu den schon bekannten positiven Effekten nach IR, könnte dieser Rezeptor ein potenzielles therapeutisches Ziel für das post-ischämische Remodelling sein.


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