Hintergrund & Ziel: Der Kardiopulmonale Bypass (CPB) führt zu unphysiologischen Veränderungen des Herz-Kreislaufsystems mit nachteiligem Einfluss auf die Pharmakokinetik und -dynamik von Arzneimitteln. Levosimendan (Simdax®) wird aufgrund seiner positiv inotropen Wirkung u.a. perioperativ mit CPB eingesetzt. 4-7% wird zu OR1855 metabolisiert, das zum pharmakologisch aktiven Metaboliten OR1896 acetyliert wird. Studien zur Pharmakokinetik von Levosimendan und seiner Metabolite im Rahmen kardialer Eingriffe mit CPB fehlen bisher. Ziel war es ein Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) zu entwickeln und anschließend die Pharmakokinetik von Levosimendan und seiner Metabolite unter CPB zu untersuchen.

Methoden: Levosimendan, OR1855 und OR1896 wurden retrospektiv über eine flüssig-flüssig Extraktion und anschließender LC-ESI-MS/MS Messung mit den Massenübergängen m/z 279,1/227,2, 246,3/204,2 bzw. 204,2/120,1 in Serumproben von Patienten mit Levosimendantherapie im Rahmen eines herzchirurgischen Eingriffs, quantifiziert. Der ungebundene Anteil wurden nach Ultrafiltration und flüssig-flüssig Extraktion bestimmt. Werte werden als Mean ± SEM oder Median und (Range) angegeben.

Ergebnisse:  Unter Verwendung einer Zorbax C8 Säule und einer mobilen Phase aus Ammoniumbicarbonat (5mM pH 8,5) / Acetonitril / Methanol (67/23/10; V/V) konnte Levosimendan im negativen Ionisierungsmodus und die beiden Metaboliten im positiven Ionisierungsmodus gleichzeitig quantifiziert werden. Die Analyten konnten von den Isobaren Metamizolmetaboliten 4-AAP und 4-AAAP, welche im Serum von herzchirurgischen Patienten vorhanden waren, getrennt werden. Nach intraoperativer verlängerter Bolusgabe von Levosimendan wurde direkt nach Eingriff mit CPB (T1) eine totale Serumkonzentration von 1.4ng/ml (0-40.6ng/ml) (n=5; 1.25mg Levosimendangabe) und 11.1 ± 3.9ng/ml (n=6; 2.5mg Levosimendangabe) detektiert. Der ungebundene Anteil betrug 0-0.5% (n=3) bzw. 0–1.1% (n=5). Interessanterweise wurde eine totale Serumkonzentration von OR1855 und OR1896 bei nur jeweils einem Patienten nach 1.25mg Levosimendangabe erst 24h (T2) nach herzchirurgischem Eingriff detektiert (n=3). Dagegen wurde nach 2.5mg Levosimendangabe nur Serumkonzentrationen von OR1896 bei T2 detektiert (2.2 ± 0.8ng/ml); n=5). Der ungebundene Anteil von OR1896 lag jeweils bei 0–64.1% (n=3; 1.25mg Levosimendangabe) und 0–51.4% (n=5; 2.5mg Levosimendangabe). Bei Patienten mit einer präoperativen Levosimendangabe konnten ausschließlich vor herzchirurgischem Eingriff totale Serumkonzentrationen von 0.9ng/ml (0.2–1.6ng/ml) (n=2; 2.5mg Levosimendangabe), aber kein ungebundener Anteil, detektiert werden. OR1855 konnte zu keinem Zeitpunkt (bis 48h ab Gabe) detektiert werden, während OR1896 erst 48h ab Levosimendangabe im Serum vorhanden war (1.0ng/ml (0.6-1.4ng/ml), n=2) mit einem ungebundenen Anteil von 0–24.9%.

Schlussfolgerung: Mit dem von uns entwickelten LC-ESI-MS/MS Protokoll kann erstmals ein TDM von Levosimendan und seinen Metaboliten gleichzeitig in herzchirurgischen Patienten durchgeführt werden. Nach herzchirurgischem Eingriff mit CPB ist eine große Spannbreite der Serumkonzentrationen aller Analyten zu beobachten. Der aktive Metabolit OR1896 konnte frühestens 24h nach Eingriff detektiert werden, obwohl OR1855 kaum quantifiziert wurde. Der Einsatz eines CPBs kann somit die Pharmakokinetik von Levosimendan deutlich beeinflussen.