Rationale

Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine schwerwiegende Erkrankung, die durch eine Erhöhung des mittleren pulmonal arteriellen Drucks ≥ 25 mmHg gekennzeichnet ist. Die Pathogenese beinhaltet funktionelle wie auch strukturelle Veränderungen der pulmonalen Gefäße. Relaxin-2 ist ein Peptidhormon, welches insbesondere während der Schwangerschaft gebildet wird und hier das kardiovaskuläre System durch eine Reduktion des systemischen Gefäßwiderstandes sowie eine Zunahme des Herzzeitvolumens unterstützt. Relaxin-2 wirkt über unterschiedliche Rezeptoren der Familie der Relaxin-Peptid-Rezeptoren (RXFP). Über RXFP1 (LGR7) induziert Relaxin-2 die NO-Synthese. Zusätzlich antagonisiert Relaxin-2 die vasokonstriktorische Wirkung von Katecholaminen, Endothelin-1 und Angiotensin-II. Relaxin-2 hat darüber hinaus eine positiv inotrope Wirkung. Da der Relaxin-2-Rezeptor RXFP1 auch in den glatten Gefäßmuskelzellen von Pulmonalarterien exprimiert ist, wurde in diesem Projekt untersucht, ob Relaxin-2 einen protektiven Effekt auf die pulmonale Zirkulation bei PH hat. Aufgrund der physiologischen Rolle von Relaxin-2 in der Schwangerschaft wurde der Effekt sowohl in männlichen als auch weiblichen Mäusen untersucht.

Methoden

Adulte C57BL/6J Mäuse wurden über einen Zeitraum von 21 Tagen bei Hypoxie (HOX) in einer Hypoxiekammer (normobare Hypoxie mit 10% Sauerstoff) bzw. bei Normoxie (NOX) gehalten. Die Behandlung mit rekombinantem, humanem Relaxin-2 erfolgte mittels subkutan implantierten osmotischen Minipumpen bei einer täglichen Dosis von 32 µg/kg Körpergewicht. Anschließend erfolgte eine echokardiographische Untersuchung sowie die Messung des systolischen rechtsventrikulären Drucks (RVSP) mittels in den rechten Ventrikel eingebrachtem Millar®-Druckkatheter. Die Rechtsherzhypertrophie wurde als Verhältnis der Nassgewichte von rechtem Ventrikel/ linkem Ventrikel inklusive Septum (RV/LV+S) dargestellt.

Ergebnisse

Bei den männlichen Mäusen führte die dreiwöchige Haltung unter Hypoxie im Vergleich zur Haltung unter Normoxie zu einem signifikanten Anstieg des RVSP von 25.52±0.60 (NOX, n=7) auf 35.70±0,35 (HOX, n=14) mmHg (p=0.0001), sowie zur Ausbildung einer rechtsventrikulären Hypertrophie (NOX: 0.27±0.01, n=10; HOX: 0.36±0.01, n=14; p=0.0001). Die Behandlung mit Relaxin-2 bewirkte eine signifikante Reduktion des RVSPs auf 32.83±0.70 mmHg (n=16, p=0.0015) und des RV/LV+S Quotienten auf 0.29±0.01 (n= 16, p=0.0002).

Auch bei weiblichen Mäusen konnten diese Effekte nachgewiesen werden. Der RVSP stieg nach dreiwöchiger Hypoxie signifikant (NOX: 26.29±0.3, n=14 vs. HOX: 36.48±0.47 mmHg, n=17, p=0.0001). Zudem konnte in der HOX-Gruppe eine rechtsventrikuläre Hypertrophie gezeigt werden (RV/LV+S NOX: 0.28±0.01, n=16; HOX: 0.37±0.01, n=18, p=0.0001). Die Behandlung mit Relaxin-2 unter Hypoxie führte zu einer signifikanten Reduktion des RVSP auf 33.89±0.55 mmHg (n=17; p=0,0011). Auch die rechtsventrikuläre Hypertrophie reduzierte sich durch die Therapie signifikant auf 0.26±0.001 (n=18, p=0,0001).

Schlussfolgerung

Unsere Daten zeigen, dass Relaxin-2 geschlechtsunabhängig protektive Effekte auf die pulmonale Hämodynamik ausübt und vor Hypoxie-induzierter experimenteller PH und konsekutiver Rechtsherzhypertrophie schützt. Relaxin-2 stellt somit ein potenzielles neues Therapieprinzip bei PH dar. Zukünftig werden die strukturellen und funktionellen Effekte von Relaxin-2 in diesem Kontext auch in weiteren Tiermodellen genauer charakterisiert werden.