Background: Arzneistoffe zum Anstieg des High density lipoprotein (HDL) konnten keine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse bewirken. Dementsprechend scheint weniger die HDL Quantität, sondern mehr die HDL Qualität eine entscheidende Rolle zu spielen. Viele Parameter von KHK-HDL und dmHDL wurden der geringeren Konzentration von HDL-Sphingosin-1-Phosphat (HDL-S1P) zugeschrieben. In dieser Studie haben wir, a) die kardioprotektiven Eigenschaften von gesundem versus KHK-HDL und dmHDL in einem murinen Modell des akuten Myokardinfarktes (AMI) untersucht, b) den Effekt eines S1P-Loadings des KHK-HDLs bei der Kardioprotektion getestet und c) den relevanten HDL Rezeptor dieser Kardioprotektion detektiert. 

Methoden: HDL wurde aus dem Plasma von diabetischen, KHK-Patienten und gesunden Probanden gleichen Alters durch Ultrazentrifugation gewonnen und der Maus fünf Minuten vor einer 30-minütigen Ischämie i.v. injiziert (43 mg/KG). Es folgte eine 24-stündige Reperfusion. Die systolische kardiale Funktion wurde mittels Ultraschalles, die Infarktgröße mittels TTC-(2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid) Färbung und die S1P-Spiegel mittels Massenspektrometrie bestimmt.

Ergebnisse: Mäuse, welche mit HDL von gesunden Probanden (ges. HDL) behandelt wurden, hatten kleinere Infarkte und eine bessere Ejektionsfraktion (EF) nach IR als Kontrollmäuse (IS: Kontrolle 43.8±6.9% [n=17] vs. ges. HDL 33.6±4.1% [n=10], p=0.0002; EF: Kontrolle 34.5±5.7% vs. ges. HDL 41.9±4.1%, p=0.0147). Im Gegensatz dazu konnte KHK-HDL keine Kardioprotektion bewirken (IS: Kontrolle vs. KHK-HDL 40.02±5.8%, p=0.3367; ges. HDL vs. KHK-HDL, p=0.0488; EF: Kontrolle vs. KHK-HDL 31.9±8.4%, p=0.5236; ges. HDL vs. KHK-HDL, p=0.0019). Im Vergleich zum gesunden HDL verliert auch dmHDL seine protektive Wirkung (IS: ges. HDL vs. dmHDL, p=0.0482). Die HDL-S1P Spiegel waren bei KHK-HDL und bei dmHDL deutlich geringer als ges. HDL (Gesunde Probanden 133.5±54.75 pmol/mg vs. KHK Patienten 89.68±36.53 pmol/mg, p=0.0366). Ein Loading des KHK-HDL mit S1P konnte die Protektion wiederherstellen (Infarktgröße: KHK-HDL vs. KHK-HDL+S1P 33.0±8.7% [n=7], p=0.0133; EF: KHK-HDL vs. KHK-HDL +S1P 39.76±2.7%, p=0.0234). Ein S1P-Loading von ges. HDL führte nicht zu einer weiteren Kardioprotektion, was auf einen bereits vorliegenden Maximaleffekt schließen lässt (Infarktgröße: Ges. HDL vs. ges. HDL+S1P 33.03±6.4% [n=6], p=0.9971; EF: ges. HDL vs. ges. HDL +S1P 40.7±5.6%, p=0.9986). Um den relevanten Rezeptor dieser Kardioprotektion zu identifizieren, haben wir die Experimente in SR-BI defizienten Mäusen (Srb1^-/-) durchgeführt und konnten beobachten, dass HDL dort keinen post-ischämischen Schutz aufwies (Infarktgröße - Srb1^+/+: Kontrolle 38.6±8.3% [n=12] vs. HDL 29.9±8.5% [n=11], p=0.0386; Srb1^-/-: Kontrolle 31.4±5.6% [n=12] vs. HDL 31.1±6.9% [n=17], p=0.9995; EF - Srb1^+/+: Kontrolle 34.44±6.8% vs. 45.10±7.6%, p=0.0224; Srb1^-/-: Kontrolle 35.4±9.6% vs. 36.73±3.5%, p=0.9808).

Zusammenfassung: Wir haben eine verschlechterte Kardioprotektion als ein weiteres Charakteristikum der HDL-Dysfunktion bei KHK und bei Diabetes herausgestellt. Diese Eigenschaft beruhte auf einen geringeren HDL-S1P Gehalt und konnte therapeutisch durch ein S1P-Loading korrigiert werden. Des Weiteren identifizierten wir SR-BI als den relevanten HDL-Rezeptor für diese post-ischämische Protektion.