Clin Res Cardiol (2022). https://doi.org/10.1007/s00392-022-02002-5

Expressionsanalyse des kardialen Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 in gesunden Mäusen und nach druckinduzierter Herzhypertrophie

M. Leifheit-Nestler1, B. Richter1, F. Eitner1, M. Szaroszyk2, A. Grund1, T. Thum3, J. Heineke4, D. Haffner1

1Klinik für pädiatrische Leber-, Nieren-, und Stoffwechselerkrankungen, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover; 2Kardiologie und Angiologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover; 3Institut für Molekulare und Translationale Therapiestrategien, OE-8886, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover; 4Kardiovaskuläre Physiologie, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim;

Hohe Konzentrationen des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF23) werden bei Patienten mit chronischen Nieren- und Herzerkrankungen mit einer linksventrikulären Hypertrophie (LVH) in Verbindung gebracht. Experimentell induziert FGF23 eine kardiale Hypertrophie und umgekehrt stimuliert die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie die Synthese von FGF23. Neben dem Knochen wird FGF23 auch endogen in Kardiomyozyten exprimiert, während die Synthese in anderen kardialen Zelltypen und dessen physiologische und pathologische Effekte im Herzgewebe unbekannt sind. Durch Co-Immunfluoreszenzfärbungen an Herzquerschnitten von Wildtyp-Mäusen zeigen wir, dass Fgf23 endogen in Kardiomyozyten, kardialen Fibroblasten und Endothelzellen exprimiert wird. Die kardiale mRNA- und Proteinexpression von Fgf23 steigt vom Neugeborenenalter bis zum Alter von sechs Monaten an, während die Expression von Fgf23 im Knochen unverändert bleibt. Die physiologische Rolle des aus den Knochen stammenden, endokrin wirkenden FGF23 ist gut untersucht, wohingegen über die Rolle der intrakardialen FGF23-Synthese bisher nur wenig bekannt ist. Um das kardiale FGF23 genauer zu analysieren, haben wir mit Hilfe des Cre-LoxP-Systems eine Kardiomyozyten-spezifische Fgf23-Knockout-Maus generiert (Fgf23fl/fl/cre+). Fgf23fl/fl/cre+-Mäuse haben eine leicht erhöhte Mortalität, die nicht auf eine veränderte Herzfunktion oder Gewebestruktur zurückzuführen ist. Eine durch Drucküberlastung induzierte Hypertrophie mittels TAC führt bei Fgf23fl/fl/cre+-Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Kontrolltieren zu einem leicht schlechteren kardialen Phänotyp, verdeutlicht durch eine stärker reduzierte Auswurffraktion, einem höheren endsystolischen Volumen und einem vergrößerten systolischen linksventrikulären Durchmesser. Die zelluläre Hypertrophie, linksventrikuläre Fibrose und Induktion von korrespondierenden Targetgenen zeigen allerdings keinen Unterschied zwischen TAC-operierten Fgf23fl/fl/cre+-Mäusen und Wildtypen. Interessanterweise induziert die TAC die kardiale Fgf23-Expression im Herzgewebe beider Genotypen. Anhand von Co-Immunfluoreszenzfärbungen zeigt sich eine erhöhte Fgf23-Synthese in kardialen Fibroblasten und Endothelzellen, nicht aber in Kardiomyozyten. RNAseq-Analysen von isolierten Kardiomyozyten, kardialen Fibroblasten und Endothelzellen bestätigt eine signifikant höhere Transkription von Fgf23 in Fibroblasten und Endothelzellen nach TAC, was die induzierte Fgf23-Expression auch in TAC-operierten Herzen von Fgf23fl/fl/cre+-Mäusen erklärt. Unsere Daten deuten daraufhin, dass die spezifische Deletion von Fgf23 in Kardiomyozyten aufgrund der Expression in anderen Herzzelltypen keine großen Auswirkungen auf die Leistung und Struktur des Herzens sowohl im physiologischen Zustand als auch nach einer Druckbelastung hat. Darüber hinaus kann eine verstärkte Expression und Sekretion von Fgf23 in kardialen Fibroblasten und Endothelzellen nach TAC die Differenzierung von Myofibroblasten stimulieren und das hypertrophe Wachstum von Herzmuskelzellen auch bei Fgf23fl/fl/cre+-Mäusen auf endokrine Weise fördern. Zusätzlich können diese hohen FGF23-Konzentrationen schädigend auf das Endothel wirken und auch die Interaktion von Endothelzellen und Kardiomyozyten beeinflussen. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass Fgf23 in verschiedenen kardialen Zelltypen exprimiert wird und dass kardiale Fibroblasten und Endothelzellen eine wichtige Quelle für FGF23 bei pathologischen Zuständen sein könnte.

https://dgk.org/kongress_programme/jt2022/aP785.html