Clin Res Cardiol (2022). https://doi.org/10.1007/s00392-022-02002-5

Empagliflozin verbessert die kardiale Funktion im Modell der Adenin-induzierter urämischen Kardiomyopathie
J. Möllmann1, B. M. Klinkhammer2, P. Boor2, N. Marx1, M. Lehrke1
1Med. Klinik I - Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen; 2Institut für Pathologie, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen;

Einleitung:
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD) weisen häufig eine kardiale Dysfunktion auf, die mechanistisch nicht gut verstanden ist und als urämische Kardiomyopathie (UC) bezeichnete wird. SGLT2 Inhibitor-Therapie reduziert die kardiovaskuläre Mortalität und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz, was insbesondere bei Patienten mit CKD auch ohne vorbestehende Herzinsuffizienz nachweisbar ist. Die zugrundeliegenden Mechanismen der Kardioprotektion unter SGLT2-Inhibition sind unzureichend verstanden. In dieser Studie untersuchen wir die Wirkung des SGLT2-Inhibitors Empagliflozin im Mausmodell der urämischen Kardiomyopathie.

Methoden und Ergebnisse:
Eine CKD wurde in 129/Sv Mäusen durch eine Adenin-angereicherte Diät (alternierend 0.1% oder 0.2% im Futter) über einen Zeitraum von 16 Wochen induziert, was mit und ohne einer Behandlung mit Empagliflozin (225 mg/kg Futter) erfolgte. In den Adenin-behandelten Tieren ließ sich nach 16 Wochen eine urämische Kardiomyopathie mit signifikanter Reduktion der LV-Funktion im Millarkatheter nachweisen. Diese LV-Dysfunktion wurde durch die Behandlung mit Empagliflozin signifikant verbessert (Millarkatheter: dp/dtmax: Kont.: 15264±1788mmHg/s, Adenin: 12088±1398mmHg/s und Adenin+Empa.: 14112±2246mmHg/s; Kont. vs. Adenin p<0.001 und Adenin vs. Adenin+Empa. p<0.05). Morphologisch führte die Urämie zu einer Fibrose des LV-Myokards, was durch Empagliflozin verhindert wurde (Kont.: 0.83±0.78%, Adenin: 2.28±1.82% und Adenin+Empa.: 1.13±1.26%; Kont. vs. Adenin p<0.05 und Adenin vs. Adenin+Empa. p=0.09). Mechanistisch führt die Behandlung mit Adenin zu einer Aktivierung des AKT-Signalweges mit nachgeschalteter mTOR-Aktivierung und p70S6K-Phosphorylierung, was mit einer Induktion von ER-Stress einherging und durch die Empagliflozin Behandlung signifikant reduziert wird (p-AKT p<0.01, p-p70S6K p<0.01 und p-eIF2α p<0.001). Die Behandlung mit Empagliflozin verbessert diesen Fibrose induzierenden Phänotyp und führt zur signifikanten Induktion des protektiv wirksamen Sirtuine I und III (SirT1 p<0.01 und SirT3 p<0.001).    

Zusammenfassung:
Eine SGLT2 Inhibition mit Empagliflozin verbessert die linksventrikuläre Funktion und Fibrose bei urämischer Kardiomyopathie im Mausmodell, was über eine Reduktion des kardialen mTOR Signalweges mit nachgeschaltetem ER Stress vermittelt wird. 


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