Clin Res Cardiol (2022). https://doi.org/10.1007/s00392-022-02002-5

Linksatriales metabolisches und interstitielles Remodelling bei chronischer Niereninsuffizienz --- Rolle von sympathoadrenerger Aktivität und RAGE

M. Mauz1, S.-R. Selejan1, M. Hohl1, P. Markwirth1, J. Blaumer1, S. Bettink1, T. Speer2, A. Kazakov1, J. Wintrich1, F. Mahfoud1, M. Böhm1

1Innere Medizin III - Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar; 2Klinik für Innere Medizin IV, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg;

Hintergrund Eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) begünstigt die Entwicklung von Vorhofflimmern (AF), wobei die genauen Mechanismen weitgehend unbekannt sind. Ein Grund für das vermehrte Auftreten von AF bei CKD ist eine erhöhte renale sympathoadrenerge Aktivität, die zum atrialen Remodelling führen kann. Der „Receptor for Advanced Glycation End Products“ (RAGE) spielt über eine Induktion von fibrotischen Prozessen sowohl beim Fortschreiten einer CKD als auch bei der Genese von AF eine wichtige Rolle. Das soluble RAGE (sRAGE) wirkt als Decoy-Rezeptor protektiv und ist z.B. bei hohem Plasmaspiegel mit einer geringeren AF-Rezidivrate nach Katheterablation assoziiert. Die Effekte einer sympathischen Modulation mittels renaler Denervation (RDN) auf die atriale RAGE/sRAGE-Regulation und die Entwicklung eines pro-arrhythmogenen Vorhof-Remodellings bei CKD wurden noch nicht untersucht. Methodik und Ergebnisse 62 linksatriale (LA) Gewebeproben von AF-Patienten mit (AF plus CKD) und ohne CKD (AF minus CKD) wurden mit denen von Patienten im Sinusrhythmus (SR) mit und ohne CKD anhand histologischer (Hämatoxylin-Eosin und Sirius-Red-Färbung), immunhistologischer (Tyrosinhydroxylase-Färbung von sympathischen Nervenfasern) und Western Blot-Verfahren (RAGE/sRAGE, Bestandteile lipotoxischer Zellsignalwege wie Calcium-Calmodulinkinase II (CaMKII), Bcl-2-associated x protein (BAX), AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), fatty acid translocase (CD36), adipose differentiation-related protein (ADRP)) verglichen. Als translationaler Ansatz wurden linke Vorhöfe eines Adenin-induzierten CKD-Rattenmodells mit (CKD+RDN) und ohne RDN (CKD) bei etablierter CKD analysiert. LA-Gewebe von Patienten mit AF plus CKD zeigte gegenüber SR und AF minus CKD eine erhöhte interstitielle Fibrose (+92%), eine Zunahme sympathischer Nervenendigungen, kardiomyozytärer Lipidakkumulation (+112%) und Zellapoptose (+142%) sowie eine erhöhte RAGE-Expression (+50%) und einen verringerten sRAGE-Spiegel (-48%). Im Adenin-induzierten CKD-Rattenmodell konnte das interstitielle und metabolische LA-Remodelling, einschließlich der bei Patienten mit AF plus CKD beobachteten RAGE/sRAGE-Dysregulation mit myozytärer Lipidakkumulation und zellulärer Apoptose, reproduziert werden. Die pathologischen Veränderungen konnten durch Modulation der sympathischen Innervation durch RDN reduziert werden (-52% RAGE, +211% sRAGE, -52% CaMKII Aktivierung, -42% AMPK Aktivierung, -65% CD36-Expression, -41 % BAX Protein-Expression, -44% interstitielle Fibrose in CKD+RDN versus CKD), was zu einer geringeren Induzierbarkeit von AF durch atriale Burst-Stimulation (-93%) führte. In-vitro-Experimente in einer kardiomyozytären Zelllinie (H9C2) zeigten, dass RAGE direkt an der zellulären Lipidakkumulation mit Lipotoxizität und Apoptose von Kardiomyozyten beteiligt ist. Schlussfolgerung RDN reduziert im CKD-Tiermodell die Entwicklung einer linksatrialen RAGE/sRAGE-Dysregulation, was mit einer Verringerung des metabolischen und interstitiellen Remodellings mit reduzierter Bildung eines arrhythmogenen LA-Substrates einhergeht. RDN könnte eine neue Therapiestrategie zur Behandlung von CKD-assoziiertem Vorhof-Remodelling und Vorhofflimmern darstellen.

https://dgk.org/kongress_programme/jt2022/aP2005.html