Hintergrund: Die phänotypische Modulation glatter Gefäßmuskelzellen (SMCs) sowie die Integrität der extrazellulären Matrix (ECM) tragen maßgeblich zur Funktionalität der Aortenwand bei. Störungen zugrunde liegender Signaltransduktionswege können daher die Gefäßwandstruktur beeinträchtigen und die Entstehung und die Progression aortaler Aneurysmata (AA) begünstigen. Die PI 3-Kinase-Isoform p110α wird durch Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs) aktiviert und vermittelt Proliferation, Chemotaxis und Zellüberleben von SMCs. Mäuse mit einer gefäßmuskelspezifischen p110α Defizienz (SM-p110α^-/-) weisen eine verminderte Gefäßwandstärke sowie eine verringerte Neointimabildung nach Ballonintervention der arteria carotis communis auf.

Zielsetzung: Wir verfolgten die Hypothese, dass durch Ausschalten von p110α Signaling die phänotypische Modulation von SMCs sowie die ECM-Struktur beeinträchtigt und dadurch die Entstehung und Progression von AA begünstigt wird. Mit Hilfe p110α-defizienter Mäuse wurde dessen Bedeutung für die Plastizität von SMCs, die Produktion und Struktur von ECM Komponenten sowie die Bildung von AA untersucht.

Methoden und Ergebnisse: Unter basalen Bedingungen waren SMCs aus p110α^-/- Mäusen durch eine geringere Expression der Differenzierungsmarker SM-α-Actin, Calponin und SM-MHC charakterisiert. Zudem proliferierten und migrierten SMCs aus SM-p110α^-/- Mäusen nach Stimulation mit Wachstumsfaktoren signifikant langsamer. Mechanistisch zeigte sich, dass entscheidende Modulatoren des SMC Phänotyps – AKT1, AKT2, Foxo-1, -3a und -4 sowie GSK3β - in p110α^-/- SMCs nach RTK Stimulation nicht mehr phosphoryliert und damit in ihrer Funktion verändert werden konnten. Diese Befunde weisen darauf hin, dass die phänotypische Modulation der p110α^-/- SMCs wesentlich eingeschränkt ist. Zudem war die Proteinexpression von Elastin und Fibrillin in p110α^-/- SMCs reduziert. Computer-gestützte Analyse (MatLab macro CT-FIRE und Curvalign) der von SMCs in vitro produzierten ECM ergab eine signifikant reduzierte Elastin-Faserlänge bei p110α^-/- SMCs gegenüber den von Wildtyp (WT)-SMCs produzierten Fasern (p<0,05). Übereinstimmend weisen Aorten aus SM-p110α^-/- Mäusen spezifisch im thorakalen Abschnitt eine signifikant höhere Anzahl an Strangbrüchen der elastischen Fasern auf als bei WT-Kontrollen (289±31 mm-2 versus 190±9 mm-2, n=5, p=0,015).

AA in SM-p110α^-/- Mäusen und WT-Geschwistertieren wurden mit Hilfe des etablierten „porcine pancreatic elastase” (PPE) Modells untersucht. PPE wurde in die infrarenale Aorta perfundiert, um die AA-Entstehung zu induzieren. Die Ultraschalluntersuchung der Aorta ergab einen vergrößerten Aortendurchmesser in PPE behandelten Mäusen. Dabei war die Zunahme des Aortendurchmesser in SM-p110α^-/- Mäusen (0,54±0,08 mm, n=6) im Vergleich zu WT-Tieren (0,20±0,04 mm, n=9) signifikant stärker ausgeprägt (p=0,0009). Die Anzahl an Strangbrüchen elastischer Fasern war drei Tage nach PPE Perfusion im infrarenalen Bereich bei SM-p110α^-/- Mäusen signifikant höher als bei WT-Kontrollen (659±35 mm-2 versus 496±48 mm-2, n≥5, p=0,026).

Schlussfolgerung: p110α-Defizienz in SMCs begünstigt die Entstehung und Progression von AA, indem die phänotypische Modulation von SMCs sowie Expression und Assemblage von ECM Komponenten vermindert und dadurch die Integrität der Gefäßwand maßgeblich beeinflusst werden. Der PI 3-Kinase Signaltransduktionsweg in SMCs erweist sich somit als ein zentraler Angriffspunkt zur Beeinflussung der Stabilität der Aortenwand.