Hintergrund:

Das intrazelluläre Chaperon Cyclophilin A (CyPA) ist ein wichtiger Bestandteil der Proteinfaltung und Calciumhomöostase. Allerdings kann es durch verschiedene Faktoren, darunter zellulärem Stress, in den extrazellulären Raum sekretiert werden. Dieses extrazelluläre CyPA induziert Migration bei Immunzellen und ist in der Lage Thrombozyten zu aktivieren.

Die Beteiligung von CyPA bei der Entstehung von abdominellen Aortenaneurysmen unter Angiotensin II Gabe konnte bereits in globalen CyPA-defizienten Mäusen gezeigt werden. Der Einfluss von extrazellulärem CyPA auf die Entstehung von abdominellen Aortenaneurysmen konnte dabei jedoch nicht differenziert werden. In der aktuellen Arbeit wurde mittels eines selbst entwickelten monoklonalen Antikörpers gegen extrazelluläres CyPA (8H7) dessen Einfluss auf die Entstehung von Aortenaneurysmen untersucht ohne dabei intrazelluläre CyPA Funktionen zu beeinflussen.

Ziel:

Das Ziel der aktuellen Studie ist, die Rolle von extrazellulärem CyPA auf die Entstehung und Progression Ang-II-induzierter abdomineller Aortenaneurysmen zu untersuchen

Methoden und Ergebnisse:

Abdominelle Aortenaneurysmen wurden in ApoE^-/- Mäusen mittels einer subkutan implantierten osmotischen Pumpe, welche kontinuierlich Ang II abgibt, induziert. Zusätzlich wurden ein Antikörper gegen extrazelluläres CyPA (8H7) bzw. eine IgG Kontrolle verabreicht.

In 7-tägigen Abständen wurde mittels sonographischer Analysen die Größe der abdominellen Aorta bestimmt. Dabei konnte gezeigt werden, dass Angiotensin II die Entstehung von abdominellen Aneurysmen induziert. Zugleich zeigte sich, dass die Inhibition von extrazellulärem CyPA mittels 8H7 zu einer verringerten Zunahme des Aortendurchmessers führt, im Vergleich zur IgG Kontrolle. Ebenfalls konnte eine geringere Mortalität in der 8H7-Interventionsgruppe aufgrund von Aortendissektionen, bzw. –rupturen festgestellt werden. Darüber hinaus zeigen vorläufige Ergebnisse, dass es zu einer verminderten Infiltration von Mac3 positiven Zellen in der 8H7 Interventionsgruppe im Vergleich zur IgG Kontrollgruppe kommt.

Zusammenfassung: