Hintergrund: Strukturelle Veränderungen der Gefäßwand bei Aortenaneurysmata sind maßgeblich durch eine gestörte Differenzierung von glatten Gefäßmuskelzellen (SMCs) sowie einer Degenerierung der extrazellulären Matrix charakterisiert. Diese Veränderungen gehen mit einer verstärkten Inflammation in der Aortenwand einher. Die PI 3-Kinase-Isoform p110α wird downstream von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs) aktiviert und vermittelt Proliferation, Chemotaxis und Zellüberleben von SMCs. Mäuse mit einer gefäßmuskelspezifischen p110α Defizienz (SM-p110α-/- Mäuse) weisen eine verminderte Gefäßwandstärke sowie eine wesentlich verringerte Neointimabildung und Hypertrophie der Media nach Ballonintervention der arteria carotis communis auf.

Zielsetzung: Dieses Projekt folgt der Hypothese, dass die Defizienz von p110α die Entstehung und Progression von Aortenaneurysmata begünstigt, indem die Funktion von SMCs und damit die Struktur der Aortenwand beeinträchtigt wird. Daher sollte untersucht werden, wie eine p110α-Defizienz in SMCs die Bildung von AA die vaskuläre Integrität, die Plastizität von SMCs sowie vaskuläre Inflammation beeinflusst.

Methoden und Ergebnisse: Aortenaneurysmata (AA) in SM-p110α-/- Mäusen und Wildtyp-Geschwistertieren wurden mit Hilfe des etablierten „porcine pancreatic elastase” (PPE) Modells untersucht. PPE wurde in die infrarenale Aorta infundiert, um die AA-Entstehung zu induzieren. Die Ultraschalluntersuchung der Aorta ergab einen vergrößerten Aortendurchmesser in allen PPE behandelten Mäusen. Dabei war der Aortendurchmesser in SM-p110α-/- Mäusen (0,46±0,12 mm, n=8) im Vergleich zu Wildtyp-Tieren (0,18±0,03 mm, n=4) signifikant erhöht (p<0,01). Immunzytochemische Untersuchungen der Media von PPE-infundierten SM-p110α-/- Mäusen belegten eine signifikant erhöhte Infiltration von MOMA-2+ Monozyten/Makrophagen. Diese Daten weisen auf eine protektive und anti-inflammatorische Funktion von p110α im Rahmen der AA-Entstehung hin. Die Charakterisierung der Morphologie der Aortenwand von SM-p110α-/- Mäusen mittels konfokaler Mikroskopie und Elektronenmikroskopie zeigte strukturelle Veränderungen der Media, welche durch abgelöste SMCs, destrukturierte elastische Fasern sowie einen erhöhten Kollagengehalt gekennzeichnet waren. Die Mediadicke in der abdominellen Aorta war bei SM-p110α-/- Mäusen signifikant vermindert (29,0±3,1 vs. 42,5±4,1 µm). Western Blots belegten, dass SMCs aus p110α-/- Mäusen durch eine geringere Expression der Differenzierungsmarker SM-α-Actin und SM-MHC sowie von Elastin- und Fibrillin charakterisiert waren. Zudem proliferierten und migrierten SMCs aus SM-p110α-/- Mäusen nach Stimulation mit Wachstumsfaktoren signifikant langsamer. Diese Befunde weisen darauf hin, dass p110α-/- SMCs in wesentlichen Funktionen eingeschränkt sind und ihre Plastizität weitgehend eingebüßt haben. Mechanistisch konnte gezeigt werden, dass entscheidende Modulatoren des SMC Phänotyps – AKT1, AKT2, Foxo-1, -3a und -4 sowie GSK3β - in p110α-/- SMCs nach RTK Stimulation nicht mehr phosphoryliert und damit in ihrer Funktion verändert werden konnten.

Schlussfolgerung: Defizienz von p110α in SMCs begünstigt die Entstehung und Progression aortaler Aneurysmata, da p110α entscheidende Funktionen von SMCs kontrolliert, die strukturelle und inflammatorische Prozesse in der Gefäßwand maßgeblich beeinflussen. Der PI 3-Kinase Signaltransduktionsweg in SMCs erweist sich damit als ein zentraler Angriffspunkt zur Beeinflussung der Stabilität der Aortenwand.