Background: Kardiovaskuläre Medikamente zur Erhöhung von High density lipoprotein (HDL) konnten keine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse bewirken. Entsprechend scheint mehr die HDL Qualität als die HDL Quantität eine Rolle zu spielen. Viele Parameter von KHK-HDL wurden der geringeren Konzentration von HDL-Sphingosin-1-Phosphat (HDL-S1P) zugeschrieben. In dieser Studie haben wir, a) die kardioprotektiven Eigenschaften von gesundem versus KHK-HDL in einem murinen Modell der Ischämie/Reperfusion (IR) untersucht, b) den Effekt eines S1P-Loadings des HDLs bei der Kardioprotektion getestet und c) den relevanten HDL Rezeptor dieser Kardioprotektion detektiert. 

Methoden: HDL wurde aus dem Plasma von KHK Patienten und Alters-angepassten gesunden Probanden durch Ultrazentrifugation gewonnen und der Maus fünf Minuten vor Ischämie (30 Minuten) injiziert (43 mg/KG). Es folgte eine 24 stündige Reperfusion. Die systolische kardiale Funktion wurde mittels Ultraschall, die Infarktgröße mittels TTC (2,3,5-Triphenyltetrazolium Chlorid) Färbung und die S1P-Spiegel mittels Massenspektrometrie bestimmt.

Ergebnisse: Mäuse, welche mit HDL von gesunden Probanden (ges. HDL) behandelt wurden, hatten kleinere Infarkte und eine bessere Ejektionsfraktion (EF) nach IR (IS: Kontrolle 43.8±6.9% [n=17] vs. ges. HDL 33.6±4.1% [n=10], p=0.0002; EF: Kontrolle 34.5±5.7% vs. ges. HDL 41.9±4.1%, p=0.0147). Im Gegensatz dazu konnte KHK-HDL keine Kardioprotektion bewirken (IS: Kontrolle vs. KHK-HDL 40.02±5.8%, p=0.3367; ges. HDL vs. KHK-HDL, p=0.0488; EF: Kontrolle vs. KHK-HDL 31.9±8.4%, p=0.5236; ges. HDL vs. KHK-HDL, p=0.0019). HDL-S1P Spiegel waren bei KHK-HDL deutlich geringer (Gesunde Probanden 133.5±54.75 pmol/mg vs. KHK Patienten 89.68±36.53 pmol/mg, p=0.0366). Ein Loading des KHK-HDL mit S1P stellte die post-ischämische Protektion wieder her (Infarktgröße: KHK-HDL vs. KHK-HDL+S1P 33.0±8.7% [n=7], p=0.0133; EF: KHK-HDL vs. KHK-HDL +S1P 39.76±2.7%, p=0.0234). Ein S1P-Loading von gesundem HDL wies keine weitere Kardioprotektion auf, was auf einen bereits vorliegenden Maximaleffekt schließen lässt (Infarktgröße: Ges. HDL vs. ges. HDL+S1P 33.03±6.4% [n=6], p=0.9971; EF: ges. HDL vs. ges. HDL +S1P 40.7±5.6%, p=0.9986). Um den relevanten Rezeptor dieser Kardioprotektion zu identifizieren, haben wir die Experimente in SR-BI defizienten Mäusen (Srb1-/-) durchgeführt und konnten beobachten, dass HDL dort keinen post-ischämischen Schutz aufwies (Infarktgröße - Srb1+/+: Kontrolle 38.6±8.3% [n=12] vs. HDL 29.9±8.5% [n=11], p=0.0386; Srb1-/-: Kontrolle 31.4±5.6% [n=12] vs. HDL 31.1±6.9% [n=17], p=0.9995; EF - Srb1+/+: Kontrolle 34.44±6.8% vs. 45.10±7.6%, p=0.0224; Srb1-/-: Kontrolle 35.4±9.6% vs. 36.73±3.5%, p=0.9808).

Zusammenfassung: Wir haben eine “unterlegene Kardioprotektion” als ein weiteres Charakteristikum der HDL-Dysfunktion bei KHK herausgestellt. Diese Eigenschaft konnte einem geringem HDL-S1P Gehalt zugeschrieben und therapeutisch durch ein Loading mit S1P korrigiert werden. Des Weiteren haben wir SR-BI als den relevanten HDL-Rezeptor für diese post-ischämische Protektion identifizieren können.