Einleitung: Diabetes Mellitus Typ 2 (T2DM) stellt eine der häufigsten chronischen Krankheiten in allen Industrienationen dar. DM ist eng mit Adipositas assoziiert und ein entscheidender Risikofaktor für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Trotz entscheidender Durchbrüche bei Früherkennung und Therapie sind neue pharmakologische Therapien vonnöten, und speziell solche, die das DM-assoziierte kardiovaskuläre Risiko adressieren. Das bioaktive Sphingolipid Sphingosin-1-Phosphat (S1P) kommt im Plasma hauptsächlich im HDL vor und besitzt entscheidende vasoaktive, anti-hypertensive und kardioprotektive Eigenschaften sowohl direkt als auch im Rahmen des ischämischen Preconditioning. Gleichzeitig spielen Sphingolipide wichtige Rollen bei einer Reihe von metabolischen Erkrankungen eine Rolle. Die Beteiligung von S1P und seiner Rezeptoren an der Pathogenese von DM und diet induced obesity (DIO) ist hingegen weitgehend unbekannt.

Hypothese: Veränderungen im S1P Metabolismus spielen eine kausale Rolle bei der Pathogenese von DIO und Insulinresistenz.

Methoden: Genetische Erhöhung der Plasma S1P und Gewebe S1P Konzentrationen in der Maus durch Tamoxifen-induzierbare globale Deletion der S1P Lyase, dem einzigen für die irreversible Degradation von S1P verantwortlichen Enzym (actb-CreERT2-Sgpl1flox/flox Mäuse). Analyse von Glukose- und Insulinstoffwechsel mittels Glukosetoleranztests (GTT) und Insulintoleranztests (ITT) unter normo- und hochkalorischer fetthaltiger Diät (HFD). Massenspektometrie (LC-MS/MS) für Sphingolipide. Histomorphometrie für Adipozyten¬größe. MRT für Fettgewebsganzkörperanalysen.

Ergebnisse: Die Deletion der S1P-Lyase resultierte unter normokalorischer Diät in einer Gewichtsreduktion (8 %), die mit Schwund des weißen Fettgewebes (WAT), Senkung der Leptinkonzentration im Plasma, Reduktion der mittleren Adipozytengröße und Suppression fettsgewebspezifischer Differenzierungsgene (LPL, CD36, PPARγ, CEBPα) einherging. Darüber hinaus hatten die S1P Lyase-defizienten Tiere eine signifikant bessere Glukosetoleranz sowie eine erhöhte Insulinsensitivität im Vergleich zu Kontrolltieren. Unter HFD nahmen die Kontrolltiere wie erwartet massiv zu (24 %) und ihr perogonadales WAT stieg um 127 % an. Im Gegensatz dazu änderte sich bei den S1P Lyase-defizienten Tiere weder Körper- noch WAT-Gewicht oder Adipozytengröße. Unter HFD entwickelten die Kontrolltiere eine pathologische Glukosetoleranz und eine weitgehende Insulinresistenz, die zum Schluss in einer Reduktion der Insulinkonzentration im Plasma mündete. Im Gegensatz dazu blieben Glukosetoleranz, Insulinsensitivität und Insulinspiegel bei den S1P Lyase-defizienten Tiere unter HFD unverändert. Die dafür verantwortlichen Mechanismen und S1P Rezeptoren werden zurzeit charakterisiert.

Schlussfolgerung: Modifikation der S1P-Spiegel in vivo schützen vor DIO und Insulinresistenz und könnten die Basis für neue Therapie- und Präventionsansätze für T2DM darstellen. Die Zusammenhänge zwischen anti-diabetogener und kardioprotektiver S1P Wirkung könnten neue therapeutische Optionen für T2DM-assoziierte kardiovaskuläre Erkrankungen liefern.