Clin Res Cardiol 108, Suppl 1, April 2019

Epigenetische Zusammenhänge zwischen Histonmodifikation, lncRNAs und der Expression von MMPs in atherosklerotischen Läsionen

S. Bauer1, L. Maegdefessel2, H. Eckstein1, J. Pelisek1

1Klinik und Poliklinik für Vaskuläre und Endovaskuläre Chirurgie, Klinikum rechts der Isar, München; 2Klinik für Vaskuläre und Endovaskuläre Chirurgie, Klinikum rechts der Isar, München;

Die proteolytische Degradierung stützender Strukturen der Gefäßwand trägt maßgeblich zur Pathogenese der Atherosklerose bei. Matrixmetalloproteinasen (MMPs) wird dabei eine entscheidende Rolle zugeschrieben, deren epigentische Regulierung weitgehend unbekannt ist. Epigenetische Modifizierungen verändern die Chromatinstruktur, und so auch die Genexpression. Kürzlich wurden long non-coding RNAs (lncRNAs) entdeckt und funktionell beschrieben, die bei der Entstehung und Progression von kardiovaskulären Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Ob Epigenetik und/oder lncRNAs im Zusammenhang mit der Expression von MMPs in fortgeschrittenen Läsionen stehen ist bisher unbekannt. Ziel der Studie war daher die systematische Analyse bekannter und vermeintlich relevanter Histon-Methyltransferasen (KMTs), -Demethylasen (KDMs), lncRNAs und relevanter MMPs in humanen Carotisplaques. In die vorliegende Studie wurden je 30 Patienten mit hochgradiger Carotisstenose (Stadium VI nach AHA) und Stadium V, sowie 15 gesunde Gefäße eingeschlossen. An Hand der histo-pathologischen Charakterisierung wurden innerhalb der Gruppen stabile und instabile Plaques unterschieden. Mittels qRT-PCR wurde die Expression ausgewählter KMTs (2A-H, 3C-D), KDMs (1A-B, 5A-D) und lncRNAs (H19, MIAT, MEG3, NEAT1) mit der Expression atherosklerotisch relevanter MMPs (MMP2, 9, 12) und verschiedenen Zellmarkern (MYH10, ACTA, CD68) verglichen. Des Weiteren wurden Zusammenhänge mit klinischen Daten untersucht. Wir konnten bei der Histon-Lysin-Demethylase 1A eine signifikante Hochregulation in der Atherogenese detektieren (p<0,001 ctrl vs V; p=0,020 ctrl vs VI; p=0,006 V vs VI), wobei sich die Unterschiede zwischen den Stadien vor allem in stabilen Läsionen zeigen (p<0,001). Symptomatische Patienten zeigen hier eine deutliche Herunterregulierung des Gens im Gegensatz zu asymptomatischen Patienten, ebenso zeigen hier nicht-rupturierte Läsionen mehr KDM1A (p=0,015). Die Histon-Lysin-Methyltransferase 2H zeigt einen signifikanten Anstieg im Stadium V im Gegensatz zum Kontrollgewebe (p=0,021), sowie im Vergleich zu hochgradigen Läsionen (p=0,001). Das Gen konnte ebenfalls in stabilen Plaques verstärkt nachgewiesen werden (p<0,001). Die Unterschiede in stabilen und instabilen Läsionen zeigen sich hier vermehrt im Stadium VI (p=0,009). Patienten mit einer Ruptur zeigen eine signifikante Herabregulation von KMT2H (p=0,027). Patienten, die symptomatisch operiert wurden zeigen dieses Muster ebenfalls im Gegensatz zur asymptomatischen Gruppe. Ein Weiterer relevanter Faktor ist die lncRNA NEAT1. Sie ist im Verlauf der Atherogenese hin zur vulnerablen Läsion signifikant herunter reguliert (p=0,007). Ebenfalls konnten wir Unterschiede innerhalb der Gruppen V und VI bzgl. der Stabilität nachweisen (p=0,002 V; p=0,05 VI). Die Korrelationsanalyse zeigt für alle o.g. Faktoren signifikante Korrelationen mit MMP2, 9 und 12, sowie mit weiteren KDMs und KMTs. KDM1a scheint zudem überwiegend in Makrophagen eine Rolle zu spielen, während KMT2H und NEAT1 mit SMCs assoziiert scheinen. Folglich können lncRNAs und Histon-Methylierung die Expression von MMPs beeinflussen und zur Atherogenese beitragen. Aktuelle Untersuchungen beschäftigen sich mit der Inhibition und Überexpression von lncRNAs (H19, NEAT1) in adulten glatten Gefäßmuskelzellen aus atherosklerotischen Läsionen (stabil vs instabil/rupturiert). Besonderes Augenmerk liegt auf dem Unterschied im Proliferations- und/oder Migrationsverhalten der SMCs.

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