Hintergrund:
Die Atherosklerose, ein chronisch inflammatorischer Prozess, stellt mit dem Herzinfarkt und dem Schlaganfall eine der weltweit häufigsten Todesursachen dar. Neuere Daten zeigen, dass auch die Adventitia Teil des hierbei bestehenden Entzündungsprozesses ist: Hier bilden sich sogenannte tertiäre lymphoide Organe (ATLO). ATLO´s sind definiert als Ansammlung von lymphoiden Zellen in Verbindung mit einer chronisch inflammatorischen Erkrankung, die sich im Aufbau und der zellulären Struktur den sekundären Lymphorganen mit der Bildung von Keimzentren ähneln. ATLOs sind bei verschiedenen chronisch-inflammatorischen (autoimmunen) Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis, aber auch im Rahmen der murinen Atherosklerose nachweisbar. Darüber hinaus wird vermutet, dass intimale atherosklerotische Läsionen mit den ATLOs über die Lamina media und damit den glatten Muskelzellen kommunizieren. Da bereits in der Vergangenheit ein genetischer Polymorphismus (SNP) im Gen für den TCF21, welcher mit einem erhöhten Risiko für koronare Herzerkrankung bzw. Atherosklerose assoziiert ist vorbeschrieben wurde, als auch sich der Promotor einer bekannten long non-coding RNA, TARID, im Bereich dieses SNP befindet, liegt der Fokus dieser Untersuchungen auch insbesondere auf der TCF21/TARID-Achse. Die exakten Mechanismen, die dieser putativen Kommunikation zugrunde liegen, sind allerdings noch weitgehend unbeleuchtet. Diese Kommunikation stellt womöglich einen wesentlichen Baustein im Verständnis der inflammatorischen Prozesse innerhalb der atherosklerotisch veränderten Gefäßwand und damit womöglich einen vielversprechenden therapeutischen Ansatzpunkt dar.

Methoden:
Die Experimente wurden sowohl in vitro mit humanen und murinen glatten Muskelzellen in Zellkultur als auch in vivo mit Apoe^-/- Mäusen durchgeführt.  Für die Zellkulturversuche wurden die Zellen hierbei mit LPS, oxLDL sowie oxPAPC stimuliert. Hierbei wurden verschiedene Zeiten der Stimulationsdauer angewandt. Als Kontrolle dienen unstimulierte Zellen. Anschließend wurde aus den Zellen RNA und DNA isoliert.  Die Apoe^-/- Mäuse wurden mit einer hochkalorischen Nahrung für 6, 15 und 35 Wochen gefüttert, daraufhin die Mäuse getötet und der Aortensinus entnommen. Mittels Laser-Capture-Microdissection wurde jeweils die Lamina intima, media und adventitia in dem Bereich mit einer atherosklerotischen Läsion und einem ATLO entnommen sowie die RNA und DNA isoliert.  Folgend wurden Microarray-Analysen (mittels Affymetrix Mouse Gene 2.0 ST-Chips) durchgeführt.


Ergebnisse:
In den Microarray-Analysen ergab sich eine große Anzahl unterschiedlich regulierter Gene, welche derzeit noch genauer ausgewertet werden. Darunter zeigte sich auch eine unterschiedliche Regulation von TCF21 (Lamina media ohne TLO vs. TLO = 0,59 (fold-change); p = 0,0058). Zur weiteren Untersuchung der Effekte sind zusätzliche Analysen mittels real-time PCR notwendig. Diese werden derzeit durchgeführt. Für die Zukunft sind zudem weiterführende Methylierungsanalysen geplant.  
 
Zusammenfassung:
Die Interaktion zwischen atherosklerotischen Läsionen und adventitiellen tertiären lymphoiden Strukturen, insbesondere durch die TCF21/TARID-Achse, könnte an der Atherogenese beteiligt sein. Die weiteren Mechanismen hierzu werden derzeit durch zusätzliche Analysen genauer beleuchtet.