Ursprünglich wurden Matrixmetalloproteinasen (MMPs) als extrazelluläre Matrix modulierende Enzyme charakterisiert, die unter anderem zum Umbau der extrazellulären Matrix während des kardialen Remodelings beitragen. Mittlerweile wurden auch intrazelluläre Wirkungen der MMPs entdeckt.  Ihr Vorkommen am Sarkomer, in Mitochondrien, im Kern und im Zytoplasma deutet auf potentiell vielfältige intrazelluläre Wirkungsweisen der MMPs hin. In dieser Studie haben wir die MMP2 Expression und ihren Einfluss auf das hypertrophe Wachstum von Herzmuskelzellen untersucht.

In ventrikulären Herzmuskelzellen der adulten Ratte konnten wir auf mRNA-Ebene die Expression von MMP1, 2, 3, 9 und 14 nachweisen. Auf Proteinebene detektierten wird MMP2, 9 und 14 in Western Blots. Hypertrophe Stimulation mit Phenylephrin, TGFβ1 oder Angiotensin II führte zur Reduktion der MMP-Expression, was darauf hindeutet, dass eine Reduktion der MMP-Expression ursächlich mit der Hypertrophie-Induktion im Zusammenhang stehen könnte. Tatsächlich kam es unter direkter MMP-Inhibition mittels TAPI-0, MMP-Inhibitor III oder ARP-100 (einem spezifischen MMP2-Inhibitor) zu einer erhöhten Proteinsyntheserate und einer vergrößerten Querschnittfläche der Herzmuskelzellen. Diese Steigerung der Hypertrophie unter TAPI-0 unterblieb nach Hemmung der ERK (PD98059) oder der PI3-Kinase (LY290042 oder Wortmannin). Auch in der myogenen Zelllinie H9c2 konnte der MMP2-spezifische Inhibitor, ARP-100, hypertrophes Wachstum induzieren. Ebenfalls führte die spezifische Reduktion von MMP2 mittels siRNA über 48 h zu hypertrophem Wachstum, sowohl in ventrikulären Herzmuskelzellen auf 260 ± 129 % der Querschnittfläche und 144 ± 24 % der Proteinsynthesrate im Vergleich zur Kontrolle (n=6, p≤0,05), als auch in H9c2-Zellen auf 140 ± 10 % der Querschnittfläche im Vergleich zur Kontrolle (n=4, p≤0,05).

Zusammenfassend lässt sich aus den Ergebnissen schließen, dass MMP2 als Inhibitor für hypertrophes Wachstum in Herzmuskelzellen wirkt; denn die pharmakologische Reduktion von MMPs, als auch die spezifische Blockade von MMP2 mittels siRNA induziert hypertrophes Wachstum in Herzmuskelzellen, welches über ERK und PI3-Kinase vermittelt wird.