Einleitung:

Das Brugada-Syndrom ist eine vererbbare Kanalerkrankung, die mit einem erhöhten Risiko für den plötzlichen Herztod bei überwiegend jungen Patienten assoziiert ist. Die Diagnosestellung und individuelle Risikostratifizierung ist mitunter jedoch schwierig. Eine genetische Untersuchung wird bei Patienten mit Brugada-Syndrom empfohlen, doch der Zusammenhang zwischen Genotyp und Phänotyp ist unzureichend verstanden, und viele Mutationen sind bisher nicht identifiziert.  Wir stellen eine neue SCN5A-Mutation anhand klinischer und Patch-Clamp-Untersuchungen  vor, die in einer syrischen Familie identifizert wurde.

Methoden:

Bei allen Patienten wurde eine Eigen- und Familienanamnese erhoben. Zusätzlich wurde bei allen Patienten ein Ruhe- und Belastungs-EKG, eine Echokardiographie und genetische Testung durchgeführt. Bei nicht-Brugada-diagnostischem Ruhe-EKG wurde ein Ajmalin-Test durchgeführt. Die Variante im SCN5A Gen wurde in Whole-Cell-Patch-Clamp-Messungen an transient transfizierten HEK-293T Zellen analysiert.

Ergebnisse:

Ein spontanes Brugada-Typ-1-EKG des Vaters (Indexpatient) stellte den Grund für die Vorstellung des Vaters und seiner zwei Kinder dar.  Alle waren bei Vorstellung beschwerdefrei, jedoch berichtete der Vater von einer rhythmogenen Synkope und einer Episode von nächtlichen Atempausen vor mehreren Jahren. Der Großvater des Indexpatienten war in ähnlichem Alter plötzlich verstorben.  Das Ruhe-EKG des Vaters zeigte ein Brugada-Typ-1-EKG, bei beiden Kindern zeigte sich ein rechtsschenkelblockartig deformierter QRS-Komplex. Nach Ajmalingabe  konnte ein Brugada-Typ-1-EKG demaskiert werden. In der genetischen Untersuchung konnte bei Vater und Kindern eine heterozygote Variante unklarer Signifikanz (c.4178T>C; p.Leu1393Ser) im SCN5A-Gen nachgewiesen werden. In Patch-Clamp-Untersuchungen mit transfizierten HEK-Zellen zeigte der mutierte Kanal, im Gegensatz zum Wildtyp, einen kompletten Ausfall des spannungsabhängigen Stroms. Somit konnten wir die Variante als Loss-of-Function-Mutation identifizieren.

Schlussfolgerung:

Wir identifizieren die Mutation c.4178T>C; p.Leu1393Ser auf SCN5A als pathogene Loss-of-Function-Mutation assoziiert mit symptomatischem Brugada-Syndrom. Die Mutation bewirkte an transfizierten HEK-Zellen einem kompletten Ausfall des NaV1.5 Stroms. In weiteren Experimenten sollte untersucht werden, ob der intrazelluläre Transport beeinträchtigt ist und/oder es sich um einen funktionslosen Kanal handelt.