Einleitung: Die chronische Herzinsuffizienz ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen. Trotz bedeutender Therapiefortschritte sind Morbidität und Mortalität inakzeptabel hoch. Insbesondere zur Therapie einer diastolischen Herzinsuffizienz fehlen prognostisch wirksame spezifische Therapieansätze. Die myokardiale Fibrose führt durch vermehrte Myokardsteifigkeit zur Einschränkung der systolischen und diastolischen Herzfunktion. Der Transkriptionsfaktor Sox9 spielt in der Embryogenese eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Chondrogenese und der Geschlechtsentwicklung. Darüber hinaus wurde eine pro-fibrotische Bedeutung in adulten Geweben nachgewiesen. Die Bedeutung von Sox9 in Fibroblasten im Herzen ist bislang allerdings unbekannt. Wir postulieren, dass Sox9 die Herzfunktion durch seine pro-fibrotische Wirkung verschlechtert, und somit ein neues therapeutisches Ziel in der Behandlung der Herzinsuffizienz darstellen könnte.

 

Methoden und Ergebnisse: Mittels Western Blot konnten wir eine erhöhte Sox9-Expression bei Mäusen im LV nach transversaler Aortenkonstriktion (TAC) sowie im Narbengewebe nach Myokardinfarkt nachweisen. Um die funktionelle Bedeutung von Sox9 in kardialen Fibroblasten in vivo zu analysieren, wurden Mäuse mit Fibroblasten selektivem Sox9-Knockout (KO: Sox9fl/fl-Per-Cre) generiert. Diese wurden einer pathologischen Druckbelastung des Herzens mittels TAC-OP über drei bzw. neun Wochen ausgesetzt. Hier zeigte sich echokardiographisch kein Unterschied in der Herzfunktion (Sox9fl/fl-Per-Cre LVEF: 44,7% vs. 42,2% nach 9 Wochen TAC). Zur histologischen Untersuchung von Fibrosegrad, Zellhypertrophie und Kapillardichte wurden OCT-Schnitte angefertigt und Färbungen mit Sirius-Rot, Isolectin-B4, WGA und Troponin T durchgeführt. Hier zeigte sich eine signifikante Reduktion des Fibrosegrads im LV in den Sox9-KO Tieren (8,7% vs. 13,7%, p<0,05). Darüber hinaus wurde ein Myokardinfarkt (MI) mittels LAD-Ligatur induziert. Die Herzfunktion wurde echokardiographisch nach 7 und 42 Tagen quantifiziert. Echokardiographisch zeigte sich bei Sox9-KO-Mäusen eine signifikant bessere Herzfunktion nach 7 (LVEF: 38,2% vs. 19,9%, p<0,05) und 42 Tagen (LVEF: 35,8% vs. 15,9%, p<0,05). Zusätzlich konnte eine geringere linksventrikuläre Dilatation bei den KO-Mäusen gegenüber den Kontrollmäusen 42 Tagen nach MI gemessen werden (LVEDA: 24,2mm² vs. 32,6mm², p<0,05). 

Zur Identifizierung von Kandidatengenen, welche die funktionellen Effekte von Sox9 in kardialen Fibroblasten vermitteln, wurde eine globale Transkriptomanalyse mit Hilfe einer RNA-Sequenzierung von Infarktgewebe aus Mäusen mit Fibroblasten-Knockout durchgeführt. Hier konnte eine verminderte Expression pro-fibrotischer Gene im Infarktgewebe der Sox9-KO-Tiere nachgewiesen werden.

Conclusio: Sox9 vermittelt im Herzen pro-fibrotische Effekte nach pathologischer Druckbelastung und Myokardinfarkt. Ein Fibroblasten-spezifischer Knockout führt zu einer Verbesserung der Herzfunktion nach Myokardinfarkt. Diese Erkenntnisse geben erstmalig einen Hinweis darauf, dass Sox9 negative Effekte im Rahmen des kardialen Remodelings vermittelt und somit einen möglichen Ansatzpunkt für zukünftige Therapien der Herzinsuffizienz darstellen könnte.