Hintergrund und Ziele: Semaglutid, ein Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Analogon, das für die einmal-wöchentliche Therapie des Typ 2 Diabetes (T2D) entwickelt wird, und signifikant kardiovaskuläre Endpunkte reduziert (SUSTAIN 6), induziert eine signifikante und klinisch relevante Gewichtsabnahme vs. Placebo und aktive Vergleichssubstanzen. Ob eine Verbesserung der Insulinresistenz (IR) durch Semaglutide substanzspezifisch ist oder primär durch diese Gewichtsabnahme bedingt ist, wurde in einer post-hoc Auswertung zum Zusammenhang dieser beiden Parameter über drei pivotale Semaglutid Studien (SUSTAIN 1 - 3) hinweg untersucht.

Material und Methoden: In den Phase 3a Studien SUSTAIN 1 - 3 erhielten die Patienten randomisiert Semaglutid s.c. 0,5 mg (nur in SUSTAIN 1 und 2) oder 1,0 mg einmal wöchentlich. Die Vergleichssubstanzen in den Studien SUSTAIN 1, 2 bzw. 3 waren Placebo, Sitagliptin 100 mg p.o. einmal täglich bzw. Exenatid Depot (ER) s.c. 2,0 mg einmal wöchentlich. Berechnet wurden die Veränderung von Körpergewicht und IR (gemessen unter Verwendung des Homeostase-Modell-Assessments [HOMA-IR]) zwischen Ausgangswert und Ende der Therapie (30 - 56 Wochen). Die Veränderung des HOMA-IR in Abhängigkeit der Gewichtsveränderung wurde analysiert. Eine Mediations-Auswertung wurde durchgeführt, um das Ausmaß der HOMA-IR Verbesserung zu quantifizieren, welches durch die Gewichtsveränderung bedingt war (natürlicher indirekter Effekt) und welches nicht durch die Gewichtsveränderung bedingt war (natürlicher direkter Effekt).

Ergebnisse: Über die Studien SUSTAIN 1-3 hinweg sank das mittlere Körpergewicht (Ausgangswert 89,5 - 95,8 kg) signifikant um 3,7 - 4,3 kg bzw. 4,5 - 6,1 kg unter Semaglutid 0,5 mg bzw. 1,0 mg, vs. 1,0 kg, 1,9 kg und 1,9 kg unter Placebo, Sitagliptin und Exenatid ER (p < 0,0001) Die IR sank um 27 - 36 % bzw. 32 - 46 % unter Semaglutid 0,5 mg bzw. 1,0 mg, vs. 17 %, 28 % und 28 % unter Placebo, Sitagliptin und Exenatid ER. Auswertungen der IR-Reduktion in Abhängigkeit der Gewichtsveränderung zeigten, dass größere Gewichtsabnahmen im Allgemeinen mit größeren IR-Reduktionen verbunden waren (Abbildung; p ≤ 0,0001). In SUSTAIN 1 waren die IR-Reduktionen 15 % bzw. 21 % stärker unter Semaglutid 0,5 mg bzw. 1,0 mg vs. Vergleichssubstanz, wobei jeweils 10 % und 7 % durch die Reduktion des Körpergewichts vermittelt waren. Die entsprechenden Werte für SUSTAIN 2 waren 12 % und 25 %, mit 9 % und 23 % vermittelt durch die Gewichstabnahme. Für Semaglutid 1,0 mg in der SUSTAIN 3 betrug der Wert 23 %, mit 16 % vermittelt durch die Gewichtsabnahme. Über die Studien hinweg war der durch die Gewichtsabnahme vermittelte Wert signifikant, ausgenommen für Semaglutid 1,0 mg in SUSTAIN 1. Der nicht durch Gewichtsreduktion vermittelte Effekt betrug 2 - 15 % und war nicht signifikant.

Schlussfolgerung: Die Therapie mit Semaglutid führte zu Abnahme von Gewicht und IR bei Patienten mit T2D in den Studien SUSTAIN 1 - 3. Eine größere Gewichtsreduktion war allgemein mit größeren IR-Abnahmen verbunden. Die unter Semaglutid beobachteten IR-Abnahmen waren primär durch einen signifikanten Effekt auf das Körpergewicht vermittelt. Dieser Effekt könnte langfristig zu der in SUSTAIN 6 beobachteten Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte durch Semaglutide beigetragen haben.