Hintergrund

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) sind für die Anwendung bei Erwachsenen, jedoch nicht bei Kindern zugelassen. Aktuelle Antikoagulationsregime bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern bestehen aus Phenprocoumon oder (niedermolekularem) Heparin. Zu den Nachteilen dieser Therapien gehören das invasive Therapie-Monitoring (Phenprocoumon) oder invasive Verabreichungstechniken (Heparin). Die vorliegende Studie untersucht gleichzeitig die Pharmakokinetik (PK) der drei FXa-Inhibitoren Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban bei Kindern nach Herzoperationen im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren.

Methoden

Eine offene, monozentrische klinische Studie (EudraCT 2019-001759-38) wurde mit Kindern mit azyanotischen angeborenen Herzfehlern im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren durchgeführt. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens 48 Stunden nach der Operation eine Einzelgabe eines mikrodosierten Cocktails (FXa-I) mit Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban per os.

Die Plasmakonzentrationen über 24/25 Stunden wurden mittels UHPLC-MS/MS quantifiziert und die relevanten pharmakokinetischen Parameter für jedes Arzneimittel berechnet. Es konnten 15 Kinder eingeschlossen werden. Die Daten von 14 Patienten wurden ausgewertet.

Ergebnisse

Das Durchschnittsalter der 14 Kinder (6 Jungen, 8 Mädchen) betrug 1,9 (0,5-4,9) Jahre und das mittlere Körpergewicht betrug 10,9 (7,15-18,2) kg. Alle Patienten hatten eine intrakardiale Korrekturoperation mit kardiopulmonalem Bypass ohne Komplikationen. Postoperativ wurden sie gemäß aktuellem Behandlungsstandard (Begleitmedikation, Supportivtherapie) versorgt.

Die PK-Profile der drei DOAK unterscheiden sich von denen einer Kohorte von 18 gesunden erwachsenen Freiwilligen. Die orale Clearance (Cl/F) war bei Kindern um das 3,2-fache (Apixaban), 3,8-fache (Edoxaban) bzw. 1,9-fache (Rivaroxaban) niedriger als bei gesunden jungen Erwachsenen. Die an das Körpergewicht (KG) angepasste orale Clearance für Apixaban betrug 1,90 vs. 0,92 ml/min/kg, für Edoxaban 17,79 vs. 10,27 ml/min/kg und für Rivaroxaban 5,36 vs. 1,59 ml/min/kg (Kinder vs. Erwachsene pro kg KG). Bezüglich der Arzneimitteltherapiesicherheit wurden keine relevanten Blutungsereignisse oder Veränderungen von INR und aPTT festgestellt.

Schlussfolgerung

Diese kleine heterogene Kohorte liefert erste vorläufige Informationen zur PK von DOAK bei Kleinkindern bis zu 6 Jahren. Die Anwendung des mikrodosierten FXa-I Cocktails zusammen mit hochempfindlichen Analysemethoden scheint eine sichere und wirksame Methode zur Untersuchung von Arzneimitteln wie DOAK in vulnerablen pädiatrischen Populationen zu sein. Nach Abschluss dieser Studie wird das DOAK mit dem günstigsten PK-Profil ausgewählt und in einer Folgestudie in therapeutischer Dosis untersucht. Wir gehen davon aus, dass der zukünftige Einsatz von DOAK bei Kindern die Therapiesicherheit und auch die Compliance bezüglich der Antikoagulanzientherapie bei pädiatrischen Herzpatienten verbessern wird.