Hintergrund

Die Thrombozytenaktivierung an rupturierten oder erodierten atherosklerotischen Läsionen führt zur Thrombusbildung und zu ischämischen Ereignissen. Daher ist die Thrombozytenhemmung der Eckpfeiler der Primär- und Sekundärprävention bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Kürzlich wurden nicht-kanonische Wirkungen von Thrombozyten bei verschiedenen Krankheitsprozessen aufgedeckt, wobei viele von Thrombozyten freigesetzte Moleküle die Heilung des Herzmuskels nach einem akuten Myokardinfarkt (AMI) zu beeinträchtigen scheinen. Andere Studien haben genau das Gegenteil gezeigt: eine schützende Funktion der Thrombozyten bei der Herzmuskelheilung. Sphingosin-1-phosphat (S1P) ist ein wichtiges bioaktives Lipid, das bei der Aktivierung von Thrombozyten freigesetzt wird, und hat im AMI starke kardioprotektive Eigenschaften, wenn es akut verabreicht oder durch pharmakologische oder genetische Hemmung seines Abbaus erhöht wird. Beim Menschen wird der S1P-Spiegel im Plasma während eines Herzinfarkts oder sogar einer vorübergehenden Ischämie während einer perkutanen Koronarintervention dynamisch reguliert.

Hypothese: Wir hypothetisieren, dass Thrombozyten eine wichtige Quelle für den S1P-Burst während eines AMI sein können und dass das aus Thrombozyten freigesetzes S1P für das Ausmaß der Myokardschädigung infolge eines AMI relevant ist.

Methode: Wir haben diese Fragen bei experimentellen AMI in Mäusen untersucht, denen Komponenten der S1P-Synthese, -Freisetzung und -Signalwege fehlen. Darüber hinaus haben wir eine hypothesengenerierende, prospektive, monozentrische, serielle und translationale Analyse bei 127 Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI) durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen S1P-Plasmakonzentration und Infarktgröße zu analysieren.

Ergebnis: Die Injektion von zellfreiem Überstand aktivierter Blutplättchen (SNT+) vor einem AMI bei Mäusen führte zu einer geringeren Infarktgröße nach 24 Stunden Reperfusion im Vergleich zu Überstand nicht aktivierter Blutplättchen (SNT-). Diese Verringerung der Infarktgröße durch SNT+ war mit einer verringerten Neutrophilenakkumulation und einer verringerten Apoptose verbunden. Die S1P-Konzentration in SNT+ war im Vergleich zu SNT- um 25% höher. Die S1P-Konzentrationen in SNT- von Mäusen, denen die Sphingosinkinase-1 (SphK1) fehlt, waren 70 % niedriger und stiegen in SNT+ nicht an. Dementsprechend konnte SNT+ von Thrombozyten mit SphK1-Mangel die Infarktgröße nicht verringern. Ein Fehlen des S1P-Transporters Mfsd2b in den Blutplättchen führt zu einem Anstieg der Infarktgröße während eines in vivo AMI im Vergleich zu einer Kontrollgruppe.

Die Freisetzung von S1P aus den Thrombozyten während der Aktivierung wurde durch die Hemmung von P2Y12 reduziert, blieb aber während der Hemmung von GPIIb/IIIa (Tirofiban) erhalten. Dies führte zu einer abgeschwächten Kardioprotektion durch SNT+ von mit Cangrelor behandelten Thrombozyten, aber zu einer anhaltenden Kardioprotektion während der Behandlung mit Tirofiban.

Humane Analysen der S1P-Plasmaspiegel zeigten eine negative Assoziation mit kardiovaskulärem Tod und der Infarktgröße bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt.

Conclusion: Wir haben die Mechanismen identifiziert, die der Thrombozyten-assoziierten Kardioprotektion zugrunde liegen, und schließlich die Bedeutung des von den Thrombozyten freigesetzten S1P bei der Aufnahme von Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI) in Bezug auf die Infarktgröße und die Langzeitprognose aufgezeigt.