Hintergrund: Kinder und Jugendliche mit CKD (chronic kidney disease) sind trotz Abwesenheit klassischer Risikofaktoren von einer hohen kardiovaskulären Morbidität und Mortalität betroffen. Trimethylamin (TMA) wird von Darmbakterien produziert, hepatisch zu Trimethylamin-N-Oxid (TMAO) modifiziert und zusammen mit diesem renal eliminiert. Hohe TMAO-Blutspiegel sind mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Die Bestimmung des TMA-Produktionspotenzials der Darmbakterien in Patient*innen könnte einen wichtigen Beitrag zur Beschreibung der Darm-Herz-Achse leisten.

Methodik: Wir haben eine Kohorte mit 38 Kindern (Altersdurchschnitt 10,2 (0-18) Jahre; 52,6% männlich, 47,4% weiblich) in verschiedenen Stadien der CKD (CKD G3-4, n=8), Dialysepatient*innen (Peritonealdialyse (PD; n=6) und Hämodialyse (HD; n=7)), Patient*innen nach Nierentransplantation (NTX; n=14), sowie altersentsprechende gesunde Kontrollen (KG; n=3) untersucht. Massenspektrometrie (GC-MS) wurde zur Bestimmung der TMA- und TMAO-Plasmaspiegel durchgeführt. Zur Bestimmung des Spezies-übergreifenden TMA-Produktionspotenzials in Stuhlproben wurden zunächst wichtige bakterielle Zielgene des TMA-Stoffwechselweges identifiziert. Für diese Zielgene wurden qPCR-Gen-Assays entworfen, getestet und optimiert. Das mikrobielle TMA-Produktionspotenzial wurde durch die Anzahl der Genkopien der Zielgene ermittelt.

Ergebnisse: Die TMA- und TMAO-Konzentrationen im Plasma waren in Abhängigkeit vom CKD-Stadium erhöht. Es wurden im Durchschnitt 3-mal höhere TMAO-Konzentrationen bei CKD-Patient*innen ohne Dialyse, 4,1- bzw. 5,7-mal höhere TMAO-Konzentrationen bei Patient*innen mit Dialyse (PD und HD) und 1,3-mal höhere TMAO-Konzentrationen bei nierentransplantierten Patient*innen gemessen, verglichen mit der Kontrollgruppe (KG). Diese Stadien-abhängigen Tendenzen waren ebenfalls bei den TMA-Messungen beobachtbar, jedoch weniger stark ausgeprägt. Die Anzahl der TMA-assoziierten Gene caiB (L-carnitine CoA-transferase) und cntA (carnitine monooxygenase) der Darmbakterien zeigte im Durchschnitt ebenfalls eine ähnliche Stadien-abhängige Erhöhung wie die TMA/TMAO-Spiegel. Die gemessene Häufigkeit von caiB war durchschnittlich 13,9-mal höher bei CKD-Patient*innen ohne Dialyse und 57- bzw. 31,8-mal höher bei Dialysepatient*innen (PD und HD) und 7,3-mal höher bei NTX-Patient*innen, verglichen mit der gesunden Kontrolle. Die gemessene cntA-Genhäufigkeit war durchschnittlich 2-mal höher bei CKD-Patient*innen ohne Dialyse, 6,4- bzw. 7,5-mal höher bei Dialysepatient*innen (PD und HD) und um 0,17 reduziert bei NTX-Patient*innen, verglichen mit der gesunden Kontrolle. 

Schlussfolgerungen: TMA/TMAO-Plasmaspiegel und TMA-assoziierte Gen-Assay-Messungen sind in Abhängigkeit vom CKD-Stadium erhöht. Hohe TMA-assoziierte Genhäufigkeiten in CKD-Patient*innen könnten auf ein hohes darmbakterielles TMA-Produktionspotenzial hindeuten, welches zum erhöhten kardiovaskulären Risiko beitragen und therapeutisch beeinflusst werden könnte. Durch eine NTX normalisiert sich möglicherweise nicht nur die renale Ausscheidung von TMAO, sondern auch die mikrobielle Produktion von TMA.