Einleitung: Die Desminopathie ist eine klinisch heterogene, genetische Erkrankung, die sich als Kardiomyopathie (DCM, ARVC, HCM, RCM) oder Myopathie (LGMD) manifestieren kann. Desminopathien sind mit einer Prävalenz von <1:2.000 insgesamt seltene Erkrankungen. Ursächlich sind nicht-synonyme, heterozygote Punktmutationen oder kleine in-frame Deletionsmutationen im DES-Gen (Chr. 2q35), welches für das muskelspezifische Intermediärfilamentprotein Desmin kodiert. Material und Methoden: In zwei Familien mit einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) wurde jeweils eine neue DES-Genmutation mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) identifiziert und molekularbiologisch und zellbiologisch charakterisiert. Es erfolgte eine bioinformatische Bewertung der DES-Varianten und eine Klassifikation nach den Kriterien des American College of Genetic and Genomic Medicine (ACMG). Dazu wurden die identifizierten DES-Mutationen in das Plasmid pm-Ruby-N1-Desmin inseriert und anschließend in H9c2- und SW-13-Zellen transfiziert. Zudem wurde verfügbares, explantiertes Myokard-Gewebe eines Mutationsträgers immunhistologisch und elektronenmikroskopisch untersucht. Ergebnisse: Die Sequenzierung zeigte zwei neue Mutationen im DES-Gen: p.Ile402Thr (c.1205T>C, Familie I) und p.Glu410Lys (c. 1228G>A, Familie II), die in großen Kontrollpopulationen (gnomAD, EVS) abwesend sind und in 20 bzw.  21 von 23 Pathogenitäts-Vorhersageprogrammen (via VarCards) als pathologisch bewertet wurden. Entsprechend der ACMG handelt es sich um pathogene Varianten  (Klasse V). Weitere mögliche Kardiomyopathie assoziierte Varianten wurden bei den Familien nicht identifiziert. Klinisch zeigte der Indexpatient der Familie I eine milde DCM in Kombination mit einer Myopathie. In der großen Familie II hingegen zeigte sich eine schwere, familiäre DCM, eine arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC), diverse, zum Teil maligne Herzrhythmusstörungen und multiple plötzliche Herztode. In in-vitro-Versuchen zeigten beide Mutationen pathologische Desmin-Aggregate, wohingegen wildtypisches Desmin reguläre Filamente ausbildete. Ferner wurden Desmin-Aggregate in einer explantierten Herzprobe aus Familie II immunhistologisch und elektronenmikroskopisch nachgewiesen.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass Desminopathien eine variable, kardiale Expressivität haben können, die zum Teil schwer ausgeprägt sein kann. Die Bildung vermutlich toxischer Proteinaggregate in transfizierten Zellen untermauert die Pathogenitätsvorhersagen. Die frühzeitige Erkennung von DES-Mutationen hilft bei der genetischen Beratung und Therapie betroffener Familien.