HINTERGRUND Als häufigste Herzrhythmusstörungen trägt Vorhofflimmern erheblich zur Morbidität und Mortalität der Bevölkerung bei. Ursächlich hierfür ist ein Mangel an spezifischen und nebenwirkungsarmen Therapieoptionen. Der TASK-1 Zweiporendomänen-Kaliumkanal konnte als vorhofspezifischer Kaliumkanal im humanen Herzen identifiziert werden. In atrialen Kardiomyozyten von Patienten mit Vorhofflimmern zeigt er eine signifikant erhöhte Expression und trägt maßgeblich zur Verkürzung der atrialen Aktionspotentialdauer (APD) bei. Eine Inhibition des TASK-1 Kaliumkanals führt zu einer Zunahme der APD auf Werte ähnlich denen von Patienten mit Sinusrhythmus. 

Durch eine Gentherapie mittels Adeno-assoziierter Viren (AAV) zum TASK-1 Knockdown sowie durch eine pharmakologische Therapie mit Doxapram und A293 wurde in der vorliegenden in-vivo Studie das antiarrhythmische Potential des TASK-1 Kaliumkanals in einem Vorhofflimmer-Schweinemodell mit insgesamt 130 Versuchstieren untersucht.

METHODEN Durch schrittmacherinduzierte Hochfrequenzstimulation nach erfolgter AV-Knotenablation konnte bei den Versuchstieren Vorhofflimmern ausgelöst werden. Alle Tiere erhielten initiale und finale Charakterisierungsuntersuchungen in Form einer diagnostischen elektrophysiologischen Untersuchung sowie einer transthorakalen Echokardiographie. Die inhibitorische TASK-1-Therapie erfolgte in den jeweiligen Untergruppen entweder durch direkte Injektion der AAV-Viren in beide Vorhöfe oder durch tägliche Applikation der pharmakologischen Inhibitoren Doxapram bzw. A293 über einen implantierten zentralvenösen Katheter. Nach einem 14-tägigen Beobachtungszeitraum wurden die porcinen atrialen Kardiomyozyten isoliert und zellulär elektrophysiologisch mittels Patch-Clamp-Technik und molekularbiologisch auf RNA- und Protein-Ebene charakterisiert. 

ERGEBNISSE In Tieren mit Vorhofflimmern zeigte sich eine erhöhte Expression des TASK-1 Kaliumkanals auf mRNA- und Protein-Ebene. An isolierten porcinen atrialen Kardiomyozyten der Vorhofflimmertiere konnte mittels Patch-Clamp-Technik eine Zunahme des TASK-1 Kaliumkanalstromes und eine Verkürzung des atrialen Aktionspotentials im Vergleich zur Sinusrhythmus-Kontrollgruppe gemessen werden. Das atriale Remodelling zeigte auf    mRNA-, Protein-, und zellulär elektrophysiologischer Ebene vergleichbare Tendenzen wie in humanen Vorhöfen. Mittels gentherapeutischer sowie pharmakologischer Inhibition, durch Doxapram und A293, konnte die APD auf Werte ähnlich die der Sinusrhythmus-Kontrollgruppe normalisiert werden. Zudem konnte die Vorhofflimmerlast in den Tieren mit TASK-1 Inhibition signifikant reduziert werden.  

SCHLUSSFOLGERUNG Eine TASK-1-Inhibition reduziert die Häufigkeit von Vorhofflimmerepisoden, normalisiert das elektrophysiologische Remodelling und stellt somit als kausalen und nebenwirkungsarmen Therapieansatz eine aussichtsreiche Alternative in der Vorhofflimmertherapie dar. Das Potential der pharmakologischen TASK-1-Inhibition wird derzeit in einer klinischen Folgestudie, der DOCTOS-Studie, evaluiert.