Clin Res Cardiol 107, Suppl 3, October 2018

Aktivierung anaboler und kataboler Signalwege im humanen Myokard bei terminaler Herzinsuffizienz

K. Koch1, B. Kattih2, A. Grund1, N. Froese1, J. Schmitto3, K. C. Wollert4, J. Bauersachs1, J. Heineke2

1Kardiologie und Angiologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover; 2Institut f. Herz-Kreislaufforschung, Universitätsmedizin Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim; 3Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie, OE 6217, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover; 4Molekulare und Translationale Kardiologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover;

Einleitung: Pathologisches myokardiales Remodeling bei terminaler Herzinsuffizienz ist durch maladaptive Aktivierung anaboler und kataboler Signalwege gekennzeichnet.  Diese Prozesse (Proteinsynthese und kardiale Hypertrophie, Metabolismus, Ubiquitin-Proteasom-System und Proteindegradation) sind streng reguliert, um die myokardiale Homöostase aufrechtzuerhalten. Ein wichtiger Einfluss dieser Prozesse unter pathologischem kardialen Stress auf die Entwicklung und Progression einer Herzinsuffizienz konnte in tierexperimentellen Studien gezeigt werden. Allerdings ist wenig über den Einfluss der modernen Herzinsuffizienz-Therapie auf diese molekularen Zielstrukturen im humanen Myokard bekannt. Ziel der vorgelegten Arbeit ist die Untersuchung des Einflusses leitliniengerechter Therapie bei terminaler Herzinsuffizienz auf molekulare Zielstrukturen im humanen Myokard bei terminaler Herzinsuffizienz. Methoden: 72 humane Myokardproben (23 ICM/ 20 DCM/ 29 Andere)  wurden bei Explantation des terminal insuffizienten Herzens im Rahmen der Herztransplantation oder der Implantation eines LVAD Systems asserviert. Gesunde Herzen, die nicht transplantiert wurden, bildeten die Kontrollgruppe. Anhand dieser Myokardproben wurde die Genexpression von Marker-Genen kataboler oder anaboler Prozesse mittels quantitativer RT-PCR auf mRNA Ebene bzw. auf Protein- Ebene mittels Western Blot analysiert. Die Gewebearchitektur und -struktur wurde mittels Immunfluoreszenz beurteilt. Ergebnisse: Pathologische myokardiale Hypertrophie war nicht nur histologisch (gemessen als kardiomyozytäre Querschnittsfläche) bei Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz signifikant stärker ausgeprägt verglichen mit gesundem Kontroll-Myokard (Troponin / WGA Färbung: DCM vs. Kontrolle  p< 0,01), sondern bestätigte sich ebenfalls mittels Westernblot in der Aktivierung pro-hypertropher Signalkaskaden (ERK1/2( p<0,001), AKT (p<0,05) und 4EBP(p<0,01)) und in der Reaktivierung des embryonalen Genprogrammes (α Myosin heavy chain (αMHC) mRNA Expression  (p<0,01), ANP (p= 0,001). Interessanterweise sah man eine Reduktion der Phosphorylierung (d.h. Aktivierung) von p38 (p<0,001) im Western Blot. Neben kardialer Hypertrophie, konnte eine vermehrte Expression der Elongationsfaktoren eEF1A1 (p<0,05) und eEF1B2, sowie eine Suppression des Elongationsinhibitors eEF2 (p<0,01) als Hinweis auf eine pathologisch gesteigerte Proteinsynthese nachgewiesen werden. Veränderungen im kardialen Fett- und Glucose-Metabolismus zeigten sich anhand verminderter intrazellulärer Lipidreserven mittels Oil`r`O Färbung und in einer gesteigerten Cpt2 Expression (p<0,05), während die Expression des Glykolyse-Schlüsselenzyms PFK1 (p<0,01) und des Glukosetransporters GLUT4 reduziert waren. Katabole Prozesse, wie eine vermehrte Autophagie, zeigten sich im humanen Myokard terminaler Herzinsuffizienz Patienten anhand etablierter Markergene (LC3) als deutlich gesteigert. Der Proteinabbau, dessen Aktivität wir mittels Proteasom-Aktivitäts-Assay (p<0,01) untersucht haben, ist insbesondere im Myokard der Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie, einhergehend mit einer tendenziell gesteigerten Ubiquitin E3 ligase Expression (atrogin1, Murf1, FBx122) deutlich erhöht.        Conclusion: Pathologische kardiale Hypertrophie und  Proteinsynthese  werden neben gesteigerten katabolen Prozessen und Alterationen im kardiomyozytären Metabolismus durch aktuelle Therapie der Herzinsuffizienz immer noch unzureichend beeinflusst.

http://www.abstractserver.de/dgk2018/ht/abstracts//P221.htm