Hintergrund: In der endothelialen Vermittlung der Koronarflussregulation konnte die vasodilatorische Rolle von Stickstoffmonoxid in einer Vielzahl von Versuchen belegt werden. Um die gefäßerweiternde Wirkung des NO für therapeutische Zwecke nutzbar zu machen, wurde neben NO-Donatoren die Gruppe der cGMP-Phosphodiesterase-Hemmer entwickelt, welche downstream in den NO-Wirkmechanismus eingreifen.
Ziel der vorliegenden Studie ist es, die Wirkung von Vardenafil auf den Koronarfluss am isolierten Meerschweinherzen zu untersuchen.
Methoden: Isolierte Meerschweinherzen (n=41) wurden nach Langendorff druckkonstant (p= 55mmHg) mit modifiziertem Krebs-Henseleit Puffer (pCO2= 37 mmHg; pH=7,34) perfundiert. Nach Überprüfung einer intakten Gefäßfunktion (Flussüberschuss nach 20 sek. Okklusion mindestens 50%) wurden in mehreren Versuchsreihen die koronardilatativen Effekte von Vardenafil in einer Konzentration-Wirkungs-Beziehung quantifiziert. Des weiteren wurde der Einfluss von Vardenafil auf die hyperkapnische Koronarflussteigerung (pCO2= 61 mmHg; pH=7,15) sowie die Wirkung des NO-Synthase-Inhibitors L-NMMA auf die Vardenafileffekte untersucht.
Ergebnisse: Vardenafil führt zu einer dosisabhängigen Koronarflusszunahme, wobei die Schwellenkonzentration bei 0,001 bis 0,01 μM und die halbmaximale Flusszunahme bei 0,1 μM liegt. Bei einer intrakoronaren Konzentration von 0,5 μM wurde typischerweise die maximale Flusszunahme von ca. 30 % oberhalb des Basalflusses (5 ml min-1 g-1) erreicht, ohne dass wesentliche Effekte auf Herzfrequenz, Ventrikeldruck und dP/dt beobachtet wurden. Die Infusion von L-NMMA (100 μM) führte zu einer 30%igen Reduktion des Koronarflusses. Auch unter dem Einfluss von L-NMMA zeigte Vardenafil weiterhin einen koronardilatierenden Effekt, wobei die Schwellenkonzentration auf 0,01 μM anstieg und der Maximaleffekt erst bei 1 μM erreicht wurde. Bei einer definierten intrakoronaren Dosis von 0,1 μM wurde im Mittel eine 28%ige Flusszunahme erreicht, welche sich unter L-NMMA auf 7% verminderte. Die hyperkapnische Koronarflusssteigerung ist am isolierten Meerschweinherzen maßgeblich NO vermittelt. In einer unterschwelligen Konzentration (0,005 bis 0,02 μM) steigerte die Infusion von Vardenafil diese Flussantwort.
Schlussfolgerung: Zusammenfassend zeigen die Versuche eine selektive koronardilatative Wirkung des cGMP-Phosphodiesterase-Hemmers Vardenafil am isolierten Meerschweinherzen. Die Wirkungen sind konsistent mit dem Konzept, dass Vardenafil in das Fließgleichgewicht von cGMP Bildung und -Abbau eingreift. Die effektive koronare Dosierung hängt dabei wesentlich von der koronaren NO-Verfügbarkeit ab.