Nachdem sich weltweit in Anwendungsbeobachtungen günstige Effekte der postmenopausalen Hormontherapie (HT) auf das kardiovskuläre System fanden, führten kontrollierte klinische Studien zu den mittlerweile gut bekannten negativen Ergebnissen. Zuerst fand die HERS-Studie, die die Sekundärprävention von koronarer Herzerkrankung untersuchte, überraschend einen Anstieg der koronaren Ereignisse. Die nachfolgenden WHI-I und II- Studien Studien wurden wegen der erhöhten Inzidenz von Brustkrebs und kardiovaskulären Komplikationen bzw Schlaganfall abgebrochen; dabei waren die Risiken für kolorektale Karzinome und Hüftfrakturen erniedrigt .

Nach wie sprechen vor starke Argumente aus der Pathophysiologie für den Einsatz von HT. Östrogene verbessern die Re-Endothelialisierung nach Gefässschädigung, verbessern die postischämische Erholung des Myokards, reduzieren Myokard­hypertrophie und die Generation freier Radikale und hemmen die Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems. Sie beeinflussen die Nieren­funktion günstig und sie führen zu einer günstigeren Fettverteilung, die mit einem geringeren kardiovaskulärem Risiko einhergeht. Östrogenrezeptoren werden im menschlichen Herzen, in Gefässen und im Fettgewebe exprimiert. Unterschiedliche Hormonwirkungen werden wahrscheinlich durch unter­schiedliche Domänen der Östrogenrezeptoren vermittelt. Unterschiedlich struk­turierte Liganden führen zu ligandenspezifischen Verän­derun­gen der Rezeptor­kon­for­mation und zur zell-spezifischen Bindung von Ko-Aktivatoren und Ko-Repressoren. Hierauf beruht die Wirkung von Synthetic Estrogen Receptor Modulators (SERMs), die in Abhängigkeit von vorhandenen Ko-Aktivatoren oder -Repressoren gewebespezifisch als ganze oder partielle Agonisten oder Antagonisten wirken. Ein SERM, das Raloxifen, das als Agonist im Knochen und kardiovaskulären System wirkt, aber als Antagonist in Uterus und Mamma, wurde gerade in der RUTH-Studie auch auf kardiovaskuläre Endpunkte getestet.