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Die Störung der Ca2+-Akkumulation des sarkoplasmatischen Reticulums (SR) stellt eine entscheidende Komponente in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz dar. Zugrunde liegt ein verminderter Ca2+-Transport durch die Ca2+-Pumpe des SR (SERCA), eine vermehrte Ca2+-Elimination nach extrazellulär durch den Na+/Ca2+-Austauscher und ein gesteigerter Ca2+-Verlust aus dem SR (SR leak) über den Ryanodin-Rezeptor. Medikamentös-therapeutische Ansätze zur Steigerung der Ca2+-Aufnahme ins SR fokussieren auf eine Stimulation von SERCA durch Phosphorylierung oder anderweitige Hemmung von Phospholamban (PL). PL hemmt in unphosphoryliertem Zustand SERCA. Gentherapeutische Ansätze beinhalten eine durch Gentransfer vermehrte Expression von SERCA und eine verminderte Expression von PL, letzteres kann durch Gentransfer von Antisens-Phopholamban erreicht werden. Ein effizienter Gentransfer ist in Herzmuskelzellen bisher nur unter Verwendung von Viren als Vektoren erreicht worden. Beide Verfahren (Steigerung der SERCA- und Hemmung der PL-Expression) zeigen im Experiment eine Steigerung der Ca2+-Transportrate. Im transgenen Tiermodell der Maus mit dilativer Kardiomyopathie durch MLP-Knock-out kann durch gleichzeitige Ablation von Phospholamban die Entwicklung einer Herzinsuffizienz verhindert werden. Für den SERCA Gentransfer konnte sogar eine Verbesserung der Prognose bei Ratten mit Herzinsuffizienz aufgrund einer Druckbelastung aufgezeigt werden. Eigene Untersuchungen zur Dosis-Wirkungs-Beziehung einer SERCA-Überexpression zeigen, dass es unter einer moderaten Überexpression in Kaninchenmyozyten zu einer Verbesserung der Relaxation, einer Steigerung der Ca2+-Konzentration im SR und einer Zunahme der Verkürzung kommt. Hohe SERCA Transfektionsraten führen zwar zu einer weiteren Beschleunigung der Relaxation und Zunahme der SR-Ca2+-Konzentration, gleichzeitig nehmen jedoch Ca2+-Transient und Verkürzungsfraktion ab. Dies ist auf eine vermehrte Pufferung von Ca2+ und eine überschießende Elimination von Ca2+ noch bevor dieses die kontraktilen Proteine aktivieren kann, zurückzuführen. Vor einem klinischen Einsatz der Gentherapie zur Steigerung der Ca2+-Aufnahme ins SR müssen somit folgende Aspekte geklärt werden: 1. welche Vektoren werden eingesetzt?, 2. soll SERCA vermehrt oder Phospholamban vermindert exprimiert werden? und 3. wie kann die Dosis gesteuert werden? Darüber hinaus sind andere Targets zur Erhöhung des SR-Ca2+-Gehaltes wie z.B. die Überexpression des Regulator Proteins FKBP12.6 des Ryanodin-Rezeptors denkbar.
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