-stablisierung beiträgt. Die zentrale Stellung des Thrombins im Gerinnungssystem zeigt sich auch in der Initiierung mehrerer positiver aber auch negativer “feed back” Mechanismen. Thrombin ist zudem der stärkste Thrombozytenstimulator und verknüpft dadurch das plasmatische mit dem zellulären Blutgerinnungssystem. Thrombin ist aus diesen Gründen historisch das antikoagulative Zielmolekül schlechthin und die Entwicklung neuer oraler Thrombinantagonisten hat gerade in letzter Zeit neue vielversprechende Perspektiven in der therapeutischen Antikoagulation eröffnet.

Thrombinantagonisten werden in direkte und indirekte Antagonisten eingeteilt. Unfraktioniertes Heparin ist der Prototyp des indirekten Thrombinantagonisten. Nur über die Bindung an Antithrombin (früher als AT III bezeichnet) kann Heparin einen inhibitorischen Effekt auf Thrombin ausüben. Insbesondere der günstige Preis des unfraktionierten Heparins erklärt, warum dieses Medikament trotz gravierender Nachteile nach wie vor sehr häufig eingesetzt wird. Unfraktioniertes Heparin ist eine stark geladene Substanz, die eine hohe Affinität für alle möglichen Moleküle zeigt. Die Bindung an Proteine, die im Rahmen thrombotischer Prozesse aktiviert werden, und Akute-Phase Proteine führt gerade bei Patienten, die eine Antikoagulation am dringensten benötigen, zu einer sehr variablen Dosis/Wirkungsbeziehung. Der entscheidenste Nachteil des unfraktionierten Heparins ist aber seine begrenzte Wirksamkeit am Thrombus: Ein von aktivierten Thrombozyten am Thrombus in hohen Konzentrationen freigesetztes Protein, Plättchenfaktor 4 (PF4), bindet an Heparin und inaktiviert es dadurch. An Fibrin oder an dessen Spaltprodukte gebundenes Thrombin läßt sich durch den Komplex Heparin/Antithrombin zudem nicht inhibieren.

Mit dem Ziel, die beschriebenen Nachteile zu vermeiden, wurden mehrere direkte Thrombinantagonisten entwickelt. Drei für die intravenöse Applikation vorgesehene Substanzen sind in der klinischen Anwendung umfangreich überprüft und teilweise zugelassen: Hirudin, Bivalirudin und Argatroban. Hirudin, ein kleines Protein mit 65 oder 66 Aminosäuren, wurde aus der Speicheldrüse des Blutegels Hirudo medicinalis gewonnen. Der N-Terminus von Hirudin blockiert die enzymatisch aktive Stelle des Thrombins während der C-Terminus die Substratbindungsstelle (Exosite 1) des Thrombins blockiert. Bivalirudin ist eine synthetische Version des Hirudins mit nur 20 Aminosäuren, zusammengesetzt aus N- und C-Terminus und einem Verbindungsstück. Die Inaktivierung des Bivalirudins erfolgt im Gegensatz zu Hirudin nicht über die Nierenausscheidung sondern über Proteolyse und ist dadurch möglicherwiese günstiger hinsichtlich des Sicherheitsprofils. Argatroban ist die am weitesten entwickelte Substanz unter den synthetischen Inhibitoren, die direkt und ausschließlich die aktive Seite des Thrombins inhibieren.

Direkte Thrombinantagonisten sind in einer Reihe von Phase II und auch Phase III Studien zum Beispiel bei instabiler Angina pectoris und als Begleitmedikation bei Koronarinterventionen untersucht worden. Im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin hat sich dabei ein sehr komplexes Bild hinsichtlich Effizienz und Blutungsneigung ergeben.