P371 Advanced Glycation End-Products potenzieren die proinflammatorische Wirkung des Heterodimers aus S100A8/S100A9 auf Endothelzellen.
1Ph.Ehlermann, 2K.Eggers, 1P.Most, 3A.Bierhaus, 1A.Remppis
1Abt. Innere Medizin III - Kardiologie, Univ. Heidelberg, Heidelberg; 2Medizinische Klinik II, Univ. zu Lübeck, Lübeck; 3Abt. Innere Medizin I - Endokrinologie und Stoffwechsel, Univ. Heidelberg, Heidelberg.

Atherosklerose ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, in der perpetuierte Aktivierung des Transskriptionsfaktors NFkappaB über RAGE (Receptor for Advanced Glycation End-Products) und MAP-Kinasen eine zentrale Rolle spielt. Da kürzlich S100-Proteine als Liganden von RAGE identifiziert wurden, haben wir die Effekte der proinflammatorischen Proteine S100A8 und S100A9 auf die RAGE/NFkappaB-vermittelte Aktivierung von Endothelzellen untersucht.

Endothelzellen aus humanen Nabelschnurvenen (HUVEC) wurden für 72 h mit AGE-Albumin oder Albumin-Glucose als Kontrolle inkubiert. AGE-Albumin bewirkte eine deutliche Hochregulation von RAGE auf Endothelzellen. Nach dieser Präaktivierung erfolgte eine Stimulation mit S100-Proteinen für weitere 48 h. Die Zellkultur-Überstände und Zellextrakte wurden auf IL-6, ICAM-1, VCAM-1, MCP1 und den aktivierten Transskriptionsfaktor NFkappaB untersucht.

Nur unter AGE-Vorstimulation führte das Heterodimer aus S100A8/S100A9 dosisabhängig zu einer vermehrten Expression von IL-6, ICAM-1 und VCAM-1, während auch ohne AGE eine erhöhte Freisetzung von MCP1 zu beobachten war. Diese Effekte konnten nicht mit den Homodimeren aus S100A8 und S100A9 oder anderen Proteinen wie S100A1 and S100B beobachtet werden. Eine Inhibition dieser Effekte konnte durch Simvastatin (10 µM), sowie die MAP-Kinase-Inhibitoren PD98059 (30 µM) and SB203580 (20 nM) erreicht werden.

Die Effekte des S100A8/S100A9-Heterodimers werden somit offensichtlich über ras, ERK1/2 and p38 vermittelt. Das S100A8/S100A9-Heterodimer spielt möglicherweise eine bisher nicht bekannte Rolle in der Pathogenese atherosklerotischer Veränderungen, insbesondere unter Bedingungen einer AGE-Überladung, wie sie bei Erkrankungen wie Diabetes mellitus oder terminaler Niereninsuffizienz vorkommt.