Cysteine-rich angiogenic inducer 61 – ein neuer löslicher Biomarker der Atherothrombose und Myokardischämie, der die Risikostratifikation im Akuten Koronarsyndrom verbessert

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Priv.-Doz. Dr. Roland Klingenberg, Bad Nauheim

Wir zeigen erstmals, dass (1) Cysteine-rich angiogenic inducer 61 (Cyr61, CCN1) in Koronarthromben gegenüber mononukleären Zellen im peripheren Blut bei Patienten mit einem Akuten Koronarsyndrom (ACS) verstärkt exprimiert ist, (2) lösliches Cyr61 einen neuen Biomarker darstellt, der insbesondere eine akute Myokardischämie detektiert und (3) lösliches Cyr61 die Risikostratifikation von ACS-Patienten im Hinblick auf die Kurzzeit- und Langzeit-Mortalität gegenüber dem häufig eingesetzten klinischen GRACE Risiko-Score verbessert.

Cyr61 wurde als eines der am stärksten hochregulierten Gentranskripte in Koronarthromben im Vergleich zu mononukleären Zellen im peripheren Blut mittels Genexpressionsanalyse bei ACS-Patienten (n=4) identifiziert. Cyr61 ist ein Mitglied der CCN-Familie matrizellulärer Proteine mit zentraler Bedeutung in der Angiogenese, Entzündung sowie im fibrotischen Gewebeumbau und fungiert als Ligand für aktivierte Thrombozyten. Cyr61 ist ein ‘immediate early gene product’, welches insbesondere als Reaktion auf Hypoxie exprimiert wird. Die Bestimmung von löslichem Cyr61 im Serum erfolgte mittels enzymatischem Immunoassay (EIA-5108, DRG Instruments GmbH, Marburg). Die Charakterisierung der Freisetzungskinetik von löslichem Cyr61 bei akuter Myokardischämie wurde anhand serieller Messungen bei Patienten mit einer hypertrophen Kardiomyopathie (n=15) ermöglicht, die mittels transkoronarer Ablation der septalen Hypertrophie behandelt wurden. Die Freisetzung von Cyr61 aus dem Myokard erfolgte rasch nach Verschluss eines Septalastes des Ramus interventricularis anterior mit einem Rückgang der Konzentration auf den Ausgangswert innerhalb von 105 Minuten. In einem Mausmodell der Ischämie-Reperfusion konnten wir weiterhin zeigen, dass Cyr61 neu produziert wird. Bei 1’592 ACS-Patienten wurde die Cyr61 Konzentration bestimmt, wobei diese signifikant bei Patienten mit einem STEMI gegenüber Patienten mit NSTEMI/instabiler Angina und stabiler koronarer Herzkrankheit erhöht war. Hierbei war Cyr61 beim STEMI gegenüber NSTEMI/instabiler Angina erhöht, unabhängig davon, ob ein Koronarthrombus vorlag oder nicht. Die diagnostische Genauigkeit von Cyr61, einen Koronarthrombus zu detektieren, war moderat (AUC 0.65). Cyr61 ermöglichte bei 1’643 ACS-Patienten eine signifikant verbesserte Risikostratifikation in Bezug auf die Gesamtmortalität nach 30 Tagen (c-statistic 0.80) gegenüber dem GRACE Risiko-Score (c-statistic 0.74) und dem GRACE Risiko-Score mit zusätzlich hoch-sensitivem Troponin T (c-statistic 0.79). Ähnliche Ergebnisse fanden sich im Hinblick auf die Gesamtmortalität nach 1 Jahr (s. Tabelle). Hingegen zeigte sich in einer Fall-Kontroll Kohorte von 362 gesunden Individuen, dass Cyr61 nicht mit Tod oder Myokardinfarkt vergesellschaftet war.

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