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Pathologisch erhöhte K2P3.1 Kaliumkanalfunktion bietet neuen Behandlungsansatz für Patienten mit chronischem Vorhofflimmern

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Dr. Constanze Schmidt, Heidelberg 

Die effektive antiarrhythmische Behandlung von Patienten mit chronischem (persistierendem oder permanentem) Vorhofflimmern ist eine besondere Herausforderung im kardiologischen Alltag. Die Aufklärung von pathophysiologischen Prozessen und veränderter Ionenkanalexpression bei Patienten mit Vorhofflimmern (elektrisches „Remodeling“) kann neue therapeutische Ansatzpunkte liefern. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob Vorhofflimmern mit spezifischen elektrischen Veränderungen des Vorhofmyokards einhergeht. Im Fokus der Untersuchung standen die sogenannten Zwei-Porendomänen Kaliumkanäle (K2P Kanäle): sie können das kardiale Aktionspotential repolarisieren und auf diese Weise zu Veränderungen von Aktionspotentialdauer und Refraktärzeit führen. Unter ihnen ist insbesondere der K2P3.1 Kanal (auch bezeichnet als TASK-1) von Interesse: er findet sich im menschlichen Herzen fast ausschließlich im Vorhof und bietet daher einen „Vorhof-selektiven“ Angriffspunkt, ohne Gefahr proarrhythmischer ventrikulärer Nebenwirkungen, die mit etablierten Antiarrhythmika assoziiert sind.

K2P3.1 Ströme sind bei chronischem Vorhofflimmern erhöht
Im Rahmen dieser Studie aus der Elektrophysiologie und Rhythmologie (Leiter: Prof. Dr. D. Thomas) der Abteilung für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie des Universitätsklinikums Heidelberg (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. H. A. Katus) wurde in Zusammenarbeit mit der Klinik für Herzchirurgie Heidelberg (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. M. Karck), dem Institut für Pharmakologie der Universitätsklinik Essen (Direktor: Prof. Dr. D. Dobrev) und weiteren Partnern an insgesamt 122 Patienten das elektrische Ionenkanal-Remodeling analysiert. Die Patienten waren im Mittel 68 Jahre alt und wiesen paroxysmales (n=39) bzw. chronisches (n=44) Vorhofflimmern auf. Patienten mit Sinusrhythmus (n=39) dienten als Referenzen. Im Rahmen herzchirurgischer Eingriffe wurde atriales Gewebe gewonnen und die Ionenkanalexpression auf mRNA- und Proteinebene analysiert. Der K2P3.1 Kanal wies in der Sinusrhythmusgruppe im Vergleich aller K2P Kanäle die höchsten Expressionslevel auf. Während paroxysmales Vorhofflimmern keine Veränderung hervorrief, lag in der Patientengruppe mit chronischem Vorhofflimmern eine deutliche Steigerung der K2P3.1 Expression um 60% vor. Patch-Clamp-Untersuchungen an isolierten atrialen Kardiomyozyten von Patienten mit chronischem Vorhofflimmern bestätigten eine dreifache Erhöhung des K2P3.1 Stromes. Die Hochregulation des repolarisierenden K2P3.1 Kanals war mit einer Verkürzung der atrialen Aktionspotentialdauer (APD) um 43% assoziiert. Bei der APD-Verkürzung handelt es sich um einen charakteristischen Befund, durch den das chronische vom paroxysmalen Vorhofflimmern auf zellulärer Ebene unterschieden wird und der durch die Veränderungen der K2P3.1 Expression zumindest anteilig erklärt werden kann.

Zelluläre antiarrhythmische Effekte einer K2P3.1 Blockade
Die Verkürzung der atrialen Refraktärzeit ist bei Patienten mit chronischem Vorhofflimmerns eine Grundvoraussetzung für elektrisches Reentry (Wiedereintrittserregungsleitung) und für die Aufrechterhaltung der Arrhythmie (Abbildung 1). Es wurde daher an atrialen Kardiomyozyten von Patienten mit chronischem Vorhofflimmern überprüft, ob durch die Hemmung des K2P3.1-Kanals mit einem experimentellen Antiarrhythmikum (A293) die pathologischen elektrischen Veränderungen „korrigiert“ werden können. Tatsächlich führte die Behandlung mit A293 in vitro zu einer Verlängerung der APD um 58%, welche damit auf das Niveau von Patienten mit Sinusrhythmus zurückgeführt wurde (Abbildung 1).

Therapeutische Konsequenzen
Die patientenspezifische Optimierung der Rhythmuskontrolle erfordert das Eingreifen in pathophysiologische Prozesse des Vorhofflimmerns zur gezielten „Korrektur“ des pathologischen Remodeling. Aus klinischer Sicht ist folglich die Beeinflussung der K2P3.1-Funktion durch Antiarrhythmika vielversprechend. Neue spezifische Inhibitoren befinden sich derzeit in der Entwicklung. Das Konzept einer Mechanismus-basierten Rhythmuskontrolle bei chronischem Vorhofflimmern in Form einer spezifischen K2P3.1-Blockade (Abbildung 1) muss in zukünftigen Studien am Tiermodell überprüft werden.

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